Неконъюгированная гипербилирубинемия у новорожденных

I. Определение. Неконъюгированная гипербилирубинемия — наиболее распространенная форма гипербилирубинемии у новорожденных. Увеличение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови зависит от возраста ребенка.

II. Классификация и патофизиология. Причины неконъюгированной гипербилирубинемии перечислены ниже.

А. Физиологическая желтуха. Почти у каждого новорожденного в первую неделю жизни отмечается повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови, который затем снижается без лечения. Это состояние принято считать физиологической желтухой.

1. Уровни билирубина

а. У здоровых доношенных новорожденных уровень неконъюгированного билирубина в крови после рождения медленно повышается и достигает максимума (102,6—136,8 ммоль/л) на 3-й или 4-й день жизни. У недоношенных новорожденных вследствие незрелости печени желтуха встречается чаще и более выражена, чем у доношенных. Уровень билирубина достигает максимума (171—205,2 ммоль/л), как правило, к 5-му дню жизни.

б. Физиологическую желтуху определяют как повышение уровня билирубина в сыворотке крови не более 205,2 ммоль/л у доношенных новорожденных или не более 256,5 ммоль/л у недоношенных в первую неделю жизни. К критериям, позволяющим исключить физиологическую желтуху, относятся появление желтушного окрашивания кожных покровов в первые 24 ч жизни, уровень связанного билирубина более 25,65 — 34,2 ммоль/л и сохранение клинически выраженной желтухи после первой недели жизни у доношенных новорожденных и после второй недели у недоношенных.

2. Механизм. Предполагают существование нескольких механизмов развития непрямой гипербилирубинемии:

а. Увеличение нагрузки билирубином вследствие большего объема эритроцитов, укороченного времени их жизни и повышенной кишечно-печеночной циркуляции билирубина по сравнению со взрослыми.

б. Нарушение захвата билирубина печенью.

в. Нарушение конъюгации билирубина.

г. Нарушение экскреции билирубина с желчью.

д. Общее нарушение функций печени.

Б. Гемолитическая анемия

1. Дефекты эритроцитов. Гемолитическая анемия может являться результатом врожденных дефектов эритроцитов, таких как наследственный сфероцитоз, инфантильный пикноцитоз, дефицит пируваткиназы или глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

2. Серповидно-клеточная анемия. Этот тип гемолитической анемии в периоде новорожденности обычно не встречается.

3. Приобретенная гемолитическая анемия может наблюдаться при ABO или резус-конфликте между матерью и плодом, а также при инфекции или применении определенных лекарств.

В. Полицитемия. Полицитемия у новорожденного может являться причиной гипербилирубинемии вследствие неспособности печени метаболизировать повышенное содержание билирубина.

Г. Гематома. Большая гематома в периоде новорожденности обусловливает увеличение уровня билирубина в крови, что наблюдается при кефалгематоме, внутрижелудочковом кровоизлиянии, субкапсулярной гематоме печени, большом числе экхимозов или петехий.

Д. Нарушения конъюгации

1. Врожденный дефицит глюкуронилтрансферазы

а. Дефицит I типа (синдрома Криглера — Найяра) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, имеет плохой прогноз.

б. Дефицит II типа — доброкачественный дефицит глюкуронилтрансферазы, наследуемый по аутосомно-доминантному типу.

в. Синдром Джилберта встречается сравнительно часто, наследуется по аутосомно-доминантному типу и является доброкачественным заболеванием.

2. Угнетение глюкуронилтрансферазы

а. Лекарства, такие как новобиоцин.

б. Синдром Люцея — Дрисколла. Материнский прогестерон, обнаруженный в сыворотке крови новорожденных, конкурирует с билирубином за связывание в печени. Эта проблема разрешается спонтанно.

Е. Желтуха на грудном вскармливании. Этот тип желтухи встречается приблизительно у 1 % новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, в первую неделю жизни и сохраняется в течение нескольких недель до прекращения грудного вскармливания. Ко 2-й неделе жизни уровень билирубина может достичь 342—513 ммоль/л, затем постепенно снижается. Прекращение вскармливания грудью ведет к быстрому уменьшению уровня билирубина в течение 48 ч. С возобновлением грудного вскармливания уровень билирубина постепенно повышается, но, как правило, не достигает прежних цифр. Желтуха на грудном вскармливании может повториться в 70% последующих беременностей.

Ж. Метаболические расстройства. Причинами неконъюгированной гипербилирубинемии могут быть галактоземия, гипотиреоз и сахарный диабет у матери.

3. Увеличение кишечно-печеночной циркуляции несвязанного билирубина может приводить к развитию желтухи, что наблюдается при пилоростенозе, атрезии двенадцатиперстной кишки, кольцевидной поджелудочной железе, любой форме желудочно-кишечной непроходимости (анатомической и динамической). Этиологическим фактором может являться заглатывание материнской крови во время родов.

И. Вещества и заболевания, нарушающие связывание билирубина альбумином, Некоторые лекарства занимают места связывания билирубина на молекулах альбумина, приводя к повышению количества свободного неконъюгированного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер. К лекарствам, у которых этот эффект значительно выражен, относятся аспирин (ацетилсалициловая кислота) и сульфаниламиды. На связывание билирубина альбумином оказывают также влияние жирные кислоты, входящие в состав питательных смесей (например, интралипид), асфиксия, ацидоз, сепсис и гипотермия.

К. Ядерная желтуха. Ядерная желтуха развивается в том случае, если уровень свободного неконъюгированного билирубина достигает величины, при которой он может проникать через гематоэнцефалический барьер и откладываться в центральной нервной системе. Неконъюгированный билирубин оказывает токсическое действие на клетки, но точный механизм повреждающего эффекта неизвестен.

Спорным является вопрос о том, какой уровень несвязанного билирубина может привести к развитию ядерной желтухи. Большинство исследователей считают, что риск клинически выраженной ядерной желтухи минимален, если уровень билирубина в сыворотке крови у доношенных новорожденных с гемолитической болезнью поддерживать ниже 342 ммоль/л. «Волшебное число» для доношенных новорожденных без гемолиза или для недоношенных новорожденных неизвестно. Большинство клиницистов пытаются поддерживать уровень билирубина в сыворотке крови недоношенных новорожденных ниже 171—256,5 ммоль/л.

III. Клинические проявления

А. Анамнез

1. Семейный анамнез. Имеют значение случаи желтухи, анемии, спленэктомии и метаболических нарушений у родителей или родственников. Желтуха у детей от предыдущих беременностей позволяет предположить групповую несовместимость крови, желтуху на грудном вскармливании или дефицит Г-6-ФД.

2. Анамнез матери. У матери могут быть диабет или инфекция. Необходимо выяснить, принимала ли женщина препараты, оказывающие влияние на уровень билирубина в крови. Результатом патологических родов могут быть травма или асфиксия. Следует учесть длительность гестации.

3. Анамнез новорожденного. Недостаточная энергетическая ценность питания может обусловить повышенную кишечно-печеночную циркуляцию билирубина. Сепсис и метаболические расстройства нередко сопровождаются рвотой. Кишечная непроходимость может приводить к редкой дефекации или ее задержке. Отметьте, кормится ли новорожденный грудью.

Б. Симптомы и признаки

1. Физикальное обследование. Желтуха проявляется клинически, когда уровень билирубина приближается к 85,5—119,7 ммоль/л. Часто она сначала появляется на лице, особенно на носу, распространяясь каудально по мере того, как прогрессирует. Некоторые новорожденные имеют оранжевый цвет кожи, являющийся результатом сочетания «красного» вследствие обычно высоких концентраций гемоглобина у новорожденного и «желтого» вследствие гипербилирубинемии. У некоторых детей желтуху можно продемонстрировать, слегка прижав пальцем кожу и отпустив ее. В том месте, где кожа была прижата пальцем, она выглядит более желтой, чем окружающие ткани.

Помимо подтверждения наличия желтухи, физикальное обследование может помочь установить причину гипербилирубинемии. Легко обнаружить участки кровоизлияний: кефалогематому, петехии или экхимозы. Гепатоспленомегалия свидетельствует о гемолитической анемии, заболевании печени или инфекции. Плетора наблюдается при полицитемии; сопоставление массы тела с нормативными показателями позволяет выявить новорожденных МГВ. Можно отметить морфофункциональные признаки недоношенности и перекошенности. Омфалит нередко связан с сепсисом.

В. Ядерная желтуха. У новорожденного с ядерной желтухой определяются три клинических фазы:

1. Начальная фаза включает гипотонию, летаргию, вялое сосание, рвоту и пронзительный крик.

2. Следующая фаза проявляется спастикой, опистотонусом, гипертермией, ригидностью и судорогами.

3. В заключительной фазе спастика уменьшается и может вообще исчезнуть. Некоторые новорожденные умирают после этой третьей стадии. У тех, кто выжил, отмечается четвертая стадия остаточных нарушений, состоящих из атетоидного церебрального паралича, высокочастотной нервной глухоты, задержки умственного развития, дисплазии зубной эмали и паралича взгляда вверх.

IV. Диагноз

А. Лабораторные исследования. Всякий раз, когда предполагается патологическая причина гипербилирубине-мии, необходимо определять уровень билирубина в сыворотке крови и целый ряд других показателей. Обнаружение уровня билирубина свыше 220 мкмоль/л у любого ребенка является показанием к проведению дополнительных исследований.

1. Общий и прямой билирубин

Прямой билирубин = конъюгированный

Непрямой билирубин = неконъюгированный

Общий минус прямой = непрямая фракция

2. Гемоглобин и гематокрит. Гемолитическую анемию можно установить на основе низкого уровня гемоглобина или гематокрит в сочетании с ретикулоцитозом и наличием эритроцитов с ядрами. Полицитемию определяют как увеличение гематокрита венозной крови более 65%.

3. Мазок периферической крови. Мазок периферической крови необходим для диагностики наследственного сфероцитоза и других дефектов эритроцитов.

4. Подсчет ретикулоцитов.

5. Определение группы крови и резус-фактора у матери и ребенка. Несовместимость крови по системе ABO или резус-фактору легко установить, сравнив группу крови матери и ребенка.

6. Прямая проба Кумбса у новорожденного. Прямая проба Кумбса обычно является положительной при изоиммунизации.

7. Определение уровня альбумина. Для оценки связывания билирубина с альбумином можно использовать тест «Сефадекс» с титрованием билирубина, но в настоящее время он не является рутинным клиническим тестом.

8. Другие лабораторные тесты. При подозрении на инфекцию определенную помощь могут оказать дополнительные лабораторные исследования, такие как подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов. Для исключения галактоземии у новорожденного, получающего смеси, содержащие галактозу, необходимо определение восстанавливающих веществ в моче. В случае гемолиза при отсутствии ABO или резус-несовместимости могут потребоваться электрофорез гемоглобина, скрининг-тесты на определение Г-6-ФД или осмотической стойкости эритроцитов с целью диагностики врожденных дефектов эритроцитов.

Персистирующая желтуха (более 2 нед) может потребовать исключения метаболических причин (например, определение уровня T4 и ТТГ при подозрении на гипотиреоз).

Б. Радиологические исследования. При неконъюгированной гипербилирубинемии проведения специальных радиологических исследований не требуется, за исключением случаев, когда подозревают кишечную непроходимость.

В. Транскутанная билирубинометрия. Транскутанный билирубинометр измеряет интенсивность желтого окрашивания кожи и подкожных тканей и может быть использован для выявления выраженной желтухи у доношенных новорожденных. Результаты транскутанной билирубинометрии необходимо сопоставлять с данными уровня билирубина в сыворотке крови.

V. Лечение. С целью снижения уровня несвязанного билирубина в крови наиболее широко применяют три метода лечения: обменное переливание крови, фототерапию и лечение фенобарбиталом.

А. Фототерапия

1. Показания. Лечение большинства новорожденных с патологической желтухой начинают с фототерапии. Обычно к фототерапии прибегают, когда есть предположение, что концентрация билирубина может подняться до токсического уровня. «Обменный индекс» — это уровень билирубина, при котором данному ребенку для предотвращения токсических эффектов билирубина необходимо проведение обменного переливания крови. Фототерапию можно начинать, когда уровень билирубина на 85,5 ммоль/л ниже «обменного индекса». У недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела или у младенцев с гемолитической болезнью фототерапию можно начинать раньше. Определение уровня непрямого билирубина необходимо для решения вопроса о проведении фототерапии.

2. Методика

а. Источник света и доза. Для проведения фототерапии используют голубую часть спектра (длина волны 410—460 нм). Свет вызывает в коже % фотохимическую реакцию (фотоизомеризацию), в результате которой неконъюгированный билирубин превращается в фотобилирубин, экскретируемый клетками печени в желчь. Кроме того, фотооксидация приводит к образованию продуктов превращения билирубина, которые выводятся с мочой, однако главный терапевтический эффект фототерапии реализуется не по этому механизму. Эффективность фототерапии определяется количеством излучения, падающим на кожу. Наиболее эффективны лампы синего света, но не менее эффективно сочетание ламп синего и холодного белого света, не вызывающее перегревания ребенка и ложного впечатления цианоза кожных покровов. Лампы должны регулярно меняться для обеспечения адекватного излучения. Для измерения точной дозы излучения можно использовать радиометр. Желательно, чтобы она составляла 5—9 нВт/см2/нм при длине волны 425—475 нм. Глаза ребенка закрывают светонепроницаемой повязкой, так как эксперименты на животных показали, что фототерапия может приводить к поражению сетчатки. Фототерапию обычно проводят непрерывно, хотя эффект можно получить и при сеансах по 15 мин каждый час. Для увеличения площади поверхности тела, подвергающейся облучению, ребенок должен быть полностью раздет и только на глазах оставлена повязка.

Новорожденные с низкой массой тела должны находиться в инкубаторе, работающим в режиме сервоконтроля температуры, для обеспечения оптимального температурного режима. У ребенка необходимо тщательно контролировать баланс жидкости и температуру тела. Во время кормлений и визитов матери фототерапию прекращают. С началом фототерапии цвет кожи не может являться показателем выраженности гипербилирубинемии.

К другим простым мерам, направленным на выведение билирубина во время фототерапии, относятся поддержание водного баланса для обеспечения адекватного диуреза и стимуляция дефекации с целью уменьшения кишечно-печеночной циркуляции билирубина.

2. Введение жидкости во время фототерапии. Применение фототерапии увеличивает неощутимые потери жидкости, поэтому для поддержания водного баланса необходимо увеличивать объем вводимой жидкости. Для новорожденных с массой тела менее 1500 г он должен быть повышен на 0,5 мл/кг/ч; для новорожденных с массой тела более 1500 г — на 1 мл/кг/ч.

3. Окончание фототерапии. Фототерапию прекращают, если:

а. Уровень билирубина достаточно низкий, чтобы можно было исключить риск развития ядерной желтухи.

б. Факторов риска для новорожденного больше не существует.

в. Ребенок достиг возраста, в котором способен самостоятельно метаболизировать билирубин.

4. Побочные эффекты. До сих пор не известны случаи тяжелых токсических эффектов фототерапии. К ее побочным действиям относятся диарея, непереносимость лактозы, гемолиз, ожоги кожи, дегидратация, кожная сыпь и загар. Если фототерапию применяют у новорожденных с конъюгированной гипербилирубинемией, можно наблюдать изменение цвета кожных покровов, сыворотки крови и мочи от темно-серого до коричневого («синдром бронзового ребенка»). Считают, что он безвреден и исчезает при прекращении фототерапии.

В. Обменное переливание крови. Обменное переливание крови выполняют, когда у данного ребенка отмечается высокий риск развития ядерной желтухи. Обменное переливание крови в объеме двух ОЦК позволяет заменить 85% циркулирующих эритроцитов и в 2 раза снизить уровень билирубина в крови по сравнению с показателями до переливания. Помимо выведения билирубина, обменное переливание может быть использовано для коррекции анемии.

1. Общие рекомендации. Считают, что не существует единого для всех новорожденных критического или безопасного уровня билирубина, так как проницаемость гематоэнцефалического барьера варьирует у разных детей. Согласно современным рекомендациям («Рекомендации по перинатальной помощи» Американской академии педиатрии и Американской коллегии акушеров и гинекологов), к лечению гипербилирубинемии у новорожденных с низкой массой тела при рождении допустимы как агрессивный подход (поддержание уровня билирубина менее 171 ммоль/л с применением обменного переливания крови), так и консервативный (при котором допускается повышение уровня билирубина до 256,5—342 ммоль/л до выполнения обменного переливания крови). Более того, в рекомендациях указано, что у некоторых новорожденных ядерную желтуху предотвратить невозможно.

2. Показания

а. Раннее обменное переливание крови у доношенных новорожденных:

(1) В пуповинной крови уровень билирубина более 76,95 ммоль/л и гемоглобина менее 188,1 ммоль/л.

(2) Прирост билирубина превышает 8,55 ммоль/ч.

(3) Уровень билирубина 342 ммоль/л или вероятность повышения уровня билирубина до 342 ммоль/л.

б. Другие показания. Если гемолиза нет или он слабо выражен, обменное переливание крови проводят с целью уменьшения токсического действия гипербилирубинемии, которую не удается контролировать с помощью фототерапии. В этих случаях показаниями к обменному переливанию крови являются:

(1) Уровень несвязанного билирубина, приближающийся к 342 ммоль/л, у доношенных новорожденных без ацидоза и респираторного дистресса.

(2) Уровень билирубина в пределах 171—256,5 ммоль/л у недоношенных новорожденных с гипоксией, ацидозом или дыхательными нарушениями.

(3) Клинические симптомы ядерной желтухи при любом уровне билирубина.

в. К факторам, учитываемым при решении вопроса о необходимости выполнения обменного переливания крови, относятся зрелость ребенка, масса тела при рождении, возраст, скорость прироста уровня билирубина, наличие гипоксемии, ацидоза, сепсиса или гипопротеинемии, He существует единого мнения относительно использования обменного переливания крови у новорожденных с низкой массой тела при рождении.

3. Техника выполнения.

В. Лечение фенобарбиталом

1. Действие. Фенобарбитал оказывает влияние на обмен билирубина путем увеличения концентрации лигандина в клетках печени, индуцирования синтеза глюкуронилтрансферазы и улучшения экскреции билирубина. Поскольку эффект от применения фенобарбитала наступает обычно через 3—7 дней, этот препарат бесполезно использовать в лечении непрямой гипербилирубинемии у новорожденных детей.

2. Показания

а. Показания в пренатальном периоде. Введение фенобарбитала за 1—2 нед до родов матери, у плода которой подтверждена гемолитическая болезнь, может способствовать снижению уровня билирубина у больного новорожденного.

б. Другие показания. Фенобарбитал применяют также в лечении новорожденных с недостаточностью глюкуронилтрансферазы II типа и синдромом Джилберта.

3. Дозы.

Г. Прерывание грудного вскармливания. У доношенных новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, с уровнем билирубина, достигающим 342 ммоль/л, эффективным может оказаться прерывание кормлений грудью на 48 ч. Если причиной гипербилирубинемии является желтуха на грудном вскармливании, прерывание кормлений грудью приведет к снижению уровня билирубина. С возобновлением грудного вскармливания уровень билирубина вновь повысится, но не до таких высоких цифр, как до его прерывания. Случаи развития ядерной желтухи у доношенных новорожденных с гипербилирубинемией, единственной причиной которой являлась желтуха на грудном вскармливании, неизвестны.