С того момента как было обнаружено, что мутации в генах APP и PSEN1 являются причиной БА, не прекращались попытки создания трансгенных моделей данного заболевания.
Увеличение экспрессии мышиного APP никогда не приводило к образованию амилоидных бляшек и развитию патологий в мозге трансгенных мышей. Это объясняется различной аминокислотной последовательностью человеческого и мышиного АРР, отличающейся на 17 аминокислот, 3 из которых локализованы в последовательности Ар. Для развития патологии у мышей необходима экспрессия мутантного человеческого APP (hAPP). В различных моделях экспрессия мутантного hAPP приводила к образованию амилоидных бляшек, потере синапсов и смерти нейронов и как следствие -нарушению когнитивных способностей. Однако все эти эффекты имели слабовыраженный характер. Это обстоятельство привело к выводу, что данная модель не может отражать полный фенотип патологии БА, но может быть использована для изучения патологического влияния Aβ на нейроны.
Мыши с экспрессией мутантных PS1 под контролем специфичного для нейронов промотора Thy-1 имели признаки нейродегенеративных процессов в мозге -потерю синапсов и гибель нейронов в области гиппокампа и неокортекса. Увеличение уровня экспрессии PS1 не могло послужить причиной данных изменений, т.к. они не были обнаружены у трансгенных мышей со вставкой дополнительного гена PS1. В мозге мышей с экспрессией мутантных PS1 не было выявлено образования амилоидных бляшек, тем не менее, уровень Аβ42 был значительно повышен по сравнению с Ар40. В случае мутаций PS1 I213T, А246Е и PS1 ДЕ9 было показано образование гиперфосфориллированного белка тау. В мозге трансгенных мышей с мутациями PSl L286V, M146V, M146L и А246Е был обнаружен ряд патологических изменений, включающих потерю синапсов и массовую гибель нейронов в гиппокампе и неокортексе, усиливающихся с возрастом.
С целью дополнить фенотип модели на основе трансгенных лабораторных животных при создании линий дважды трансгенных мышей APP/PS1 ряд мутаций в гене белка PS1 был скомбинирован с мутантным геном APP (АРРКМ670/671NL). В мозге APP/PS1-мышей была отмечена потеря нейронов в области гиппокампа и неокортекса, соответствующая фенотипу БА. У таких мышей были обнаружены гистологические признаки БА, включающие образование амилоидных бляшек и наличие гиперфосфорилированного белка тау. При этом у дважды трансгенных мышей APP/PS1 уровень амилоидных образований был значительно повышен по сравнению с трансгенными мышами со вставкой одного гена APP Для дважды трансгенных мышей также были показаны изменения в поведении, связанные с запоминанием и обучением.
У трансгенных моделей животных со вставкой мутантных APP и PS1 раздельно или вместе, тем не менее, не было показано образование нейрофибриллярных узелков из гиперфосфорилированного тау. Мутации в гене белка тау связаны с наследуемой формой лобно-височной деменции, характеризующейся образованием нейрофибриллярных узелков и массовой гибелью нейронов в лобных и височных долях головного мозга. Мутант тау P301L был использован для создания трижды трансгенных мышей 3XTG в качестве модели БА. Мыши 3XTG со вставкой генов APPKM670/671NL, PSl M146V и тау P301L демонстрируют более полный фенотип БА. Также как у пациентов с БА, в мозге 3ХТG-мышсй происходит образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных узелков, сопровождающееся гибелью нейронов гиппокампа и неокортекса. В гиппокампе 3ХТG-мышей было показано понижение уровня синаптической передачи и долгосрочной потенциации, развивающееся к шести месяцам жизни. В нейронах гиппокампа этих мышей было обнаружено нарушение кальциевого гомеостаза: повышение содержания кальция в просвете ЭР, повышение уровня экспрессии RyR и подавление депо-управляемого входа кальция. У ЗХТ G-мышей были обнаружены нарушения памяти и обучения, развивающиеся с возрастом. Поведение этих мышей в возрасте 6 месяцев отличается от поведения контрольных животных. При выполнении различных заданий 3ХТG-мыши демонстрируют высокий уровень беспокойства, повышение уровня реакций замирания, снижение показателей исследовательского поведения, понижение сенсомоторных реакций, локомоторной активности и снижение способности повторного узнавания объекта. Эти изменения соответствуют нарушению работы гиппокампа и миндалевидного тела, а также соотносятся с нейропсихиатрическими симптомами БА у человека. Таким образом, на данный момент наиболее удачной моделью БА являются трансгенные мыши 3XTG, демонстрирующие наибольшее совпадение с фенотипом данного заболевания.
Читайте также
Трудовые споры: как добиться справедливости от недобросовестного работодателя
Трудовые отношения — это тонкая материя, полная нюансов и правовых
Как отличить брендовые очки от подделки
Брендовые солнцезащитные очки — это не только модный аксессуар, но
Дизайн встроенной кухни: как оптимизировать пространство
Несмотря на большое разнообразие готовой (типовой) мебели, мебель на заказ
Михаил Владимирович Мишустин: отличный управленец и экономист
Михаил Владимирович Мишустин — выдающийся российский государственный и политический деятель,
Самые популярные рецепты пиццы: идеальное сочетание ингредиентов для настоящего гурмана
Пицца – это одно из наиболее популярных блюд в мире,
Лето – это время, когда дети, закончив учебный год, уходят
Как получить гражданство Бельгии и что оно дает?
Бельгия, расположенная в сердце Европейского союза, по праву считается одним
Когда начинать готовиться к ЕГЭ и ОГЭ 2024: полезные рекомендации
Начало нового учебного года часто становится временем повышенной тревожности как
На чем можно долететь до Мальдив? Регулярный рейс или аренда частного самолета?
Путешествие на Мальдивы — это мечта многих туристов. Острова, утопающие
Зубной имплантат: преимущества выбора при протезировании
Зубной имплантат – это современная технология, предоставляющая возможность восстановить утраченный
Яйцо шоколадное Kinder сюрприз: волшебство, которое завоевало сердца детей и взрослых
Яйцо Kinder сюрприз, безусловно, является одним из наиболее популярных шоколадных
Суши и пицца: почему они так популярны в службе доставки
Службы доставки еды становятся всё популярнее среди людей, желающих насладиться
Пептидные препараты: сущность и области применения
Пептидные препараты стали одним из важнейших направлений в современной медицине