Структура и свойства альфа-синуклеина

Альфа-синуклеин — небольшой нейрональный белок, обнаруживаемый, в основном, в пресинаптических терминалях. Выявляется в различных отделах головного мозга, преимущественно в неокортексе, гипокампусе и черной субстанции. Присутствует также и в других клетках головного мозга, таких, как астроциты и олигодендроглии. Количество альфа-синуклеина составляет около 1% от общего растворимого белка мозга. Альфа-синуклеин обнаруживается и в других типах клеток, как, например, клетках крови.

Ген, кодирующий белок альфа-синуклеин, — SNCA расположен на четвертой хромосоме (4q21) и состоит из шести экзонов, из которых транскрибируются пять. В результате альтернативного сплайсинка образуются три изоформы белка (140 а.к., 126 а.к. и 112 а.к.), из которых изоформа размером 140 а.к. является основной.

Первоначально белок под названием альфа-синуклеин был выявлен в электрическом органе ската при скринировании синаптических белков. Альфа-синуклеин человека впервые был выделен из амилоидных скоплений фронтальной зоны коры людей с типичными клиническими и нейропатологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Позднее было обнаружено, что альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви при БП.

Основная изоформа альфа-синуклеина (140 а.к., 19 кДа) состоит из аминоконцевой области, содержащей несколько повторяющихся последовательностей аминокислот (KTKEGV), гидрофобной центральной области, известной как неамилойдный компонент (non-amyloid component, NAC), и отрицательно заряженной кислой С-концевой области (рис. 1). В С-концевой области располагаются несколько сайтов фосфорилирования (Туr-125, -133, -136 и Ser-129), а также домен, отвечающий за шаперонную активность альфа-синуклеина (основания 125-140). N-концевая область имеет большое сходство с липид-связывающим доменом аполипопротеинов, свидетельствуя о том, что альфа-синуклеин может взаимодействовать с липидным слоем мембран. Показано его взаимодействие с мембраной везикул, содержащей фосфолипиды. Считается, что небольшая центральная часть (NAC) (а.к. 71-82) ответственна за его фибриллизацию, в то время как С-концевой участок (основания 96-140) обладает ингибирующим влиянием на образование фибрилл.

Предполагается, что в клетке альфа-синуклеин существует в двух равновесных состояниях в нативной и мембран-связанной. В нативной форме он представляет собой растворимый несвернутый белок, который обладает слабо упорядоченной или совсем неупорядоченной структурой с отсутствием определенной пространственной структуры. Связывание альфа-синуклеина с мембранами сопровождается конформационным переходом в альфа-спираль. Альфа-синуклеин относится к белкам, способным к агрегации. При повышенной концентрации альфа-синуклеина в растворе образуются фибрилы и дискретные сферические структуры, подобные тем, которые присутствуют в тельцах Леви (рис. 2). В настоящее время предполагается, что физиологически активная форма альфа-синуклеина может существовать в виде тетрамера.