Экспериментально показано, что на определенном этапе фосфорилирования ТБ растворимость белковой молекулы уменьшается, возникают зоны «застоя», он начинает накапливаться в нейроне, нити белка связываются между собой дифосфатными мостиками, «слипаются» в нейрофибриллярные клубки и разрушают транспортную систему нейрона. Некоторые исследователи считают, что нити гиперфосфорилированного ТБ начинают объединяться между собой путем образования дифосфатных связей, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Все это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона, приводит к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов и ионы металлов, особенно алюминий, также стимулируют полимеризацию ТБ. Другие авторы показали, что регуляторная тирозинкиназа 1A (DYRK1A) с двойной специфичностью катализирует автофосфорилирование по Туr-321 и фосфорилирует ТБ в положениях Thr212, Ser202 и Ser404. В модуляции уровня фосфорилирования ТБ in vivo кроме киназ принимают участие фосфатазы: а именно PP1, РР2А и РР2В (кальцинеурин). Оказалось, что РР2А-фосфатаза действует на наибольшее число сайтов фосфорилирования и связывается с участком ТБ, ответственным за взаимодействие с тубулином. Экспериментальные исследования условий дезорганизации цитоскелета нейрона выявили развитие гипоксии и оксидативного стресса, которое авторы объясняют тем, что в митохондриях, лишенных бесперебойной «адресной» доставки по микротрубочкам субстратов окисления и кислорода, наблюдается разобщение дыхательной цепи, угнетение синтеза ATP и активация свободнорадикального окисления активными формами кислорода. Мы полагаем, что это является следствием повышения интенсивности синтеза белка и перегрузкой защитных систем нейрона. Происходит гиперфосфорилирование ТБ, образование между молекул ТБ дифосфатных мостиков и формирование двойных спиральных цепочек, которые заполнили микротрубочки и заблокировали доставку к митохондриям фосфатов, AMP и других компонентов, необходимых для синтеза ATP Агрегация ТБ in vitro с образованием ИНФС была отмечена при их инкубации с мочевиной, неэтерифицированными жирными кислотами, тРНК, гепарином, гепаринсульфатом или полиглутаминовой кислотой. Нейрофибриллы действительно образуют в мозге пациентов с БА плотные спиральные переплетения с микрофибриллами ТБ, который представляет собой белок, связывающийся с микротрубочками в теле и отростках нейрона. Однако оказалось, что нейрофибриллы ТБ неспецифичны для БА. Они обнаруживаются и при других нейродегенеративных заболеваниях в нейронах различных отделов мозга, в которых ТБ выполняют аналогичные защитные функции. Эти заболевания получили название таупатии. Выпадая в виде нейрофибрилл, ТБ теряет свою функцию и приобретает нейротоксические свойства. Менее изучены сайты фосфорилирования, участвующие в процессах фибриллобразования. Известно, что фосфорилирование Thr231 существенным образом снижает способность ТБ взаимодействовать с тубулином микротрубочек. Напротив, фосфорилирование по Ser396 и Ser404 оказывает незначительный эффект. Уровень ИНФС в нейронах гиппокампа непосредственно коррелирует со степенью выраженности деменции при БА. ИНФС присутствуют преимущественно в телах тех нейронов, дегенерирующие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек. Основной структурной составляющей нейрофибриллярных сплетений является гиперфосфорилированный ТБ. Интересные данные получены при исследовании взаимосвязи различных метаболических процессов с процессингом Aβ и ТБ. Установлено, что олигомеры нано-Аβ провоцируют нарушение функций циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) и изоформы киназы гликогенсинтазы P (GSK3P), что вызывает гиперфосфорилирование ТБ и деполимеризацию тубулина микротрубочек. В норме ТБ идентифицированы исключительно в нейронах, в условиях патологии они обнаруживаются также в нейроглии. В норме для различных изоформ ТБ выявлены специфические участки фосфорилирования. При БА наблюдается неспецифическое гиперфосфорилирование целого ряда изоформ тау по аномальным сайтам.
Читайте также
Трудовые споры: как добиться справедливости от недобросовестного работодателя
Трудовые отношения — это тонкая материя, полная нюансов и правовых
Как отличить брендовые очки от подделки
Брендовые солнцезащитные очки — это не только модный аксессуар, но
Дизайн встроенной кухни: как оптимизировать пространство
Несмотря на большое разнообразие готовой (типовой) мебели, мебель на заказ
Михаил Владимирович Мишустин: отличный управленец и экономист
Михаил Владимирович Мишустин — выдающийся российский государственный и политический деятель,
Самые популярные рецепты пиццы: идеальное сочетание ингредиентов для настоящего гурмана
Пицца – это одно из наиболее популярных блюд в мире,
Лето – это время, когда дети, закончив учебный год, уходят
Как получить гражданство Бельгии и что оно дает?
Бельгия, расположенная в сердце Европейского союза, по праву считается одним
Когда начинать готовиться к ЕГЭ и ОГЭ 2024: полезные рекомендации
Начало нового учебного года часто становится временем повышенной тревожности как
На чем можно долететь до Мальдив? Регулярный рейс или аренда частного самолета?
Путешествие на Мальдивы — это мечта многих туристов. Острова, утопающие
Зубной имплантат: преимущества выбора при протезировании
Зубной имплантат – это современная технология, предоставляющая возможность восстановить утраченный
Яйцо шоколадное Kinder сюрприз: волшебство, которое завоевало сердца детей и взрослых
Яйцо Kinder сюрприз, безусловно, является одним из наиболее популярных шоколадных
Суши и пицца: почему они так популярны в службе доставки
Службы доставки еды становятся всё популярнее среди людей, желающих насладиться
Пептидные препараты: сущность и области применения
Пептидные препараты стали одним из важнейших направлений в современной медицине