Роль холинергической системы стриатума в регуляции двигательного поведения

Основной возбудительный вход на холинергические интернейроны стриатума идет от глутаматергических нейронов парафасцикулярного ядра таламуса. Таламическая регуляция холинергических нейронов включает еще непрямой тормозный компонент, обеспечиваемый аксональными коллатералями ГАМК-ергических шипиковых нейронов среднего размера, которые тоже иннервируются нейронами парафасцикулярного ядра. Показано, что введение ГАМКА антагониста бикукуллина в парафасцикулярное ядро, растормаживая его активность, значительно уменьшает концентрацию ацетилхолина (АЦХ) в диализате у интактных животных. Наоборот, при торможении парафасцикулярного ядра осуществляется прямое возбудительное влияние на выделение АЦХ. В отличие от данных, полученных на интактных животных, у животных с предварительным односторонним повреждением ДА нигростриатных путей введение бикукуллина (селективного ГАМКА антагониста) в парафасцикулярное ядро значительно усиливало выделение АЦХ, независимо от одновременной блокады стриатных ГАМКА-рецепторов. Эти результаты свидетельствуют о качественных изменениях в тормозной таламической регуляции уровня АЦХ в стриатуме при недостатке в нем ДА. Такие изменения в холинергической передаче стриатума вызывают серьезные последствия для интегративной деятельности базальных ганглиев. Не менее важным в организации двигательного поведения и его расстройств играет взаимодействие на уровне стриатума ДА и АЦХ. В опытах in vivo с использованием микродиализа введение агониста D2-рецепторов, квинпирола, вызывало не только увеличение внеклеточной концентрации ДА в стриатуме (на 26%), но и увеличение АЦХ (на 15%). Известно, что холинергическая активность стриатума регулируется через D1- и D2-рецепторы. D2-peцепторы тормозят выделение стриатного АЦХ, тогда как D1-рецепторы усиливают его. Имеется точка зрения, что регуляция АЦХ передачи в стриатуме осуществляется через D1-рецепторы, находящиеся в стриатуме и за его пределами. Эта регуляция представляется в следующем виде. Стимуляция D1-рецепторов черной субстанции, локализованных на тер-миналях ГАМК-ергических стрианигральных волокон, вызывает высвобождение ГАМК. В свою очередь торможение ГАМК-ергических ниграталамических проекционных нейронов приводит к растормаживанию таламокортикальной активности и усилению глютаматергических входов на стриатных холинэргических нейронах. В пользу высказанной точки зрения свидетельствует то, что высвобождение ДА в области сомато-дендритных синапсов усиливает таламокортикальную активность, а введение антагониста NMDA-рецепторов (МК 801) в ходе обратного диализа в стриатуме ослабляет усиленное выделение АЦХ, вызванного системным введением агониста D1-рецепторов, CY 208-243.

Таким образом, основными звеньями системы регуляции моторного поведения являются сенсомоторная кора, мозжечок, красное ядро и стриатум. Показано, что активность нейронов моторной коры коррелирует с разными параметрами движения, включая скорость, силу, направление, движения в суставах, конечное положение конечности. Микростимуляция моторной коры может вызывать сложные движения. Показано участие моторной коры в контроле позы и в обучении новой позе. Мозжечок играет существенную роль в моторном программировании. Латеральный мозжечок получает информацию о плане движения от ассоциативных областей коры и формирует программу движения, которая через зубчатые ядра и ядра таламуса передается на премоторную и моторную кору, где формируется нисходящая моторная программа, копия которой через нижнюю оливу поступает в промежуточную и медиальную области мозжечка, где она сравнивается с афферентной информацией. Считается, что мозжечок формирует внутреннюю модель тела и объектов окружающей среды, которая используется в процессе обучения. Согласно «вычислительной гипотезе обучения», существует три вида обучения — обучение «с учителем», т.е. по обратной связи (supervised learning), обучение по подкреплению (reinforcementleaming) и обучение по ассоциации (unsupervised learning). Мозжечок играет существенную роль в обучении по обратной связи, оценивая текущую ошибку движения, тогда как функция базальных ганглиев связана, в основном, с выбором реакции для достижения максимума подкрепления (reinforcement learning). Моторная кора, согласно этой гипотезе, вовлечена в обучение по ассоциации. Показано, однако, что мозжечок, базальные ганглии и моторная кора вовлечены «в обучение с учителем» (supervised learning) в ситуации обучения произвольному контролю положения центра тяжести по зрительной обратной связи.

Базальные ганглии являются частью экстрапирамидной системы мозга, участвующей в моторном контроле. Центральной структурой базальных ганглиев является стриатум, состоящий из 3 ядер. Прилежащее ядро, или nucleusaccumbens, относят к вентральному стриатуму. Nucleus caudatus, или хвостатое ядро, и putamen, или скорлупа, относятся к структурам дорзального стриатума и составляют неостриатум. 95% всех нейронов дорзального стриатума — это средние звездчатые ГАМК-ергические нейроны. Остальные 5% — это интернейроны. Нехватка интернейронов в дорзальном стриатуме компенсируется специальным строением аксонов и дендритов средних звездчатых нейронов стриатума, что позволяет им участвовать в функционировании локальной сети.

Нейрональные системы головного мозга млекопитающих можно разделить на две категории: иерархические нейросетевые синаптические системы и паракринные не специфические, или диффузные несинаптические нейромодуляторные системы. К нейросетевым синаптическим системам относятся системы с ионотропными рецепторами: ГАМК, глутамат и никотиновая ацетилхолиновая; а к диффузным несинаптическим нейромодуляторным системам относятся системы с метаботропными рецепторами: норадреналин, дофамин, серотонин, мускариновая ацетилхолиновая и нейропептиды. Звездчатые нейроны неостриатума получают возбуждающую глутаматергическую синаптическую информацию через АМРА, каинатные и NMDA -рецепторы, локализованные на дендритном дереве средних звездчатых нейронов, практически из всех областей неокортекса. Сами звездчатые нейроны — ГАМК-ергические, то есть используют ГАМК как передающий информацию медиатор. Средние звездчатые нейроны хвостатого ядра и скорлупы морфологически идентичны, но отличаются нейрохимически. Одна популяция этих нейронов содержит ГАМК, динорфин и вещество Р как котрансмиттеры и преимущественно экспрессирует D1-рецепторы. Эти нейроны посылают аксоны во внутренний паллидум (ГПв) и в ретикулярную часть черной субстаниции (ЧСрч). Они дают начало прямому пути, который, тормозя интернейроны локальной сети таламуса, активируют нейроны таламокортикального входов. Вторая популяция средних звездчатых нейронов содержит ГАМК и энкефалин как котрансмиттер и преимущественно экспрессирует D2-рсцспторы. Эти нейроны проецируются к внешнему паллидуму (ГПвне), дают начало непрямому пути и тормозят нейроны таламокортикального входа. В том случае, когда непрямой ГАМК-ергический путь оканчивается на нейронах ретикулярного ядра таламуса, ингибирование этих нейронов вызывает пачечную активность и осцилляции в таламо-кортикальных нейронах (burst neurons). Причиной этой реакции является то, что в нейронах ретикулярного ядра таламуса (РЯТ) и соматосенсорной коры локализованы два потенциал-зависимых канала: Ih-канал и низкопороговый Са2+-канал Т-типа (IСа2+Т), активируемые гиперполяризацией.

Известно, что ДА-нейроны среднего мозга объединены в три группы клеток: А8, А9 и А10. Термииали этих групп нейронов формируют проекции, которые образуют нигростриатную и мезокортиколимбическую ДА-ергические системы мозга. Нигростриатная система формируется в основном нейронами группы А9, тела которых расположены в компактной части черной субстанции. Терминали аксонов этих нейронов заканчиваются в области хвостатого ядра или неостриатума. Мезокортиколимбическая ДА-ергическая система в большей своей части формируется телами нейронов А10. Аксоны мезокортиколимбической ДА-системы оканчиваются в вентральной части стриатума — прилежащем ядре, обонятельных бугорках, центральном и базолатеральном ядрах миндалевидного комплекса, перегородке, гиппокампе, префронтальной, передней цингулярной, энторинальной, периформной корковых областях и в глубоких слоях фронтальной коры.

Нигростриатная ДА-система модулирует активность синаптических входов и выходов звездчатых нейронов дорзального стриатума через индукцию внутриклеточных сигналов (вторичные посредники и процессы фосфорилирования и дефосфорилирования) ДА-рецепторами и контролем активности ГАМК и глутаматергических ионотропных рецепторов средних звездчатых нейронов, которые в свою очередь активируют таламокортикальные сети и регулируют моторное поведение животных и человека. Мезокортиколимбическая ДА-система формирует эмоциональные и мотивационные состояния, участвующие в процессах подкрепления. Одной из ключевых структур мезокортиколимбической ДА-системы является прилежащее ядро (nucleusaccumbens), которое относят к вентральному стриатуму. Прилежащее ядро состоит из двух групп клеток: сердцевина — (core) и оболочка — (shell). В эмоционально положительных реакциях и в подкреплении участвуют обе части этого ядра. Кроме того, предполагается, что сердцевина прилежащего ядра совместно с неостриатумом участвует в реализации и контроле целенаправленного поведения. Оболочка прилежащего ядра, получая иннервацию от ДА клеточных групп А10, ассоциирована с лимбической системой. Сердцевина прилежащего ядра получает глутаматергический вход из префронтальной коры (следующая ключевая структура реакции подкрепления), таламуса, гиппокампа и амигдалы. У крыс описаны прямые и непрямые проекции из сердцевины прилежащего ядра в ретикулярную часть черного вещества и вентральный паллидум. В ретикулярную часть черного вещества и в бледный шар идут проекции из дорзального стриатума. Таким образом, ДА-система вентрального стриатума (мезокортиколимбическая) взаимодействует с ДА-системой дорзального стриатума (нигростриатная) на уровне ретикулярной части черного вещества и вентрального паллидума и регулирует таламокортикальные сети через ГАМК-ергическую систему. Необходимо добавить, что это взаимодействие контролируется префронтальной корой. Это и может быть структурной основой для реализации целенаправленного мотивированного моторного поведения, в частности — с выбором правильной реакции для получения подкрепления.

Предполагается, что топографические отношения между корой головного мозга и стриатумом обеспечивают базу для изоляции функционально различных сетей в базальных ганглиях. Эти циркулирующие сети включают соматомоторные, глазодвигательные, познавательные и лимбические связи. Внутри каждой сети предполагается наличие подсети, причем таким образом, чтобы у первичной моторной коры и премоторной коры были неидентичные связи со структурами базальных ганглиев. Аналогично, дорзолатеральные и орбитолатеральные сети обладают особыми соединительными паттернами. Мы полагаем, что наличие параллельных разделенных сетей позволяет также понять механизм стереотипного поведения, такого как стереотипия круговых движений, челночных движений, жевания, лизания и тому подобное. К такому роду стереотипии можно отнести и реакцию самостимуляции, которая возникает в определенных условиях, при активации префронтальной коры и прилежащего ядра, структуры вентрального стриатума.

Хотя топография и соматотопия подразумевают определенную степень параллельной организации, существуют также конвергенция и дивергенция в кортикостриатных проекциях. Большие дендритные области средних звездчатых нейронов позволяют им получать вход от смежных проекций, которые приходят из различных областей коры. Входы больше чем от одной корковой области перекрываются, и вход от одиночной корковой области проецируется дивергентно к многочисленным зонам стриатума. Эта сходящаяся и расходящаяся организация служит анатомической основой для интеграции и преобразования информации от нескольких областей коры головного мозга, в том числе и при условнорефлекторном обучении. Эти дивергентые и конвергентные связи могут интегрировать разные представительства в коре мозга, в том числе и представительства условного и безусловного раздражителей.