Роль сфингомиелиназы в патогенезе болезни Альцгеймера

Несмотря на многочисленные исследования механизм апоптотической гибели нейронов под действием βA до сих пор не установлен. Однако в экспериментах на клетках мозга получены прямые доказательства того, что в проявлении цитотоксичности βA определенную роль играет фермент обмена сфинголипидов — SMase.

На клетках первичных нейронов показано, что их обработка фибриллярным βA вызывает экспрессию nSMase и повышение содержания церамида. При блокировании этого фермента снижалась гибель клеток, что подтверждает необходимость nSMAse для проявления цитотоксичности фибриллярного βA. Ингибирование nSMAse глутатионом также уменьшает гибель дендроцитов. Эти результаты подтверждаются и в исследовании токсического влияния пептида βА25-35 на глиальные и эндотелиальные клетки. Так же как и в первом случае, был обнаружен нейропротекторный эффект в результате добавления S-нитрозоглутатиона.

Однако необходимо отметить неодназначность результатов, касающихся сфингомиелиназ, ответственных за гибель клеток, индуцированную βA. Например, при действии пептида βA на дендритные клетки мышей активируется кислая SMAse, а ее инактивация обеспечивает устойчивость этих клеток к апоптозу при действии βA. В противоположность этому, растворимый олигомер βA вызывает активацию как нейтральной, так и кислой SMase. Специфическое ингибирование фермента и нокдаун каждого из них обеспечивает резистентность клеток к pA-индуцированному апоптозу. Эти данные позволяют предположить участие обеих типов SMase в реализации апоптоза нервных клеток, индуцированных βA. Нами было показано, что введение βA или фактора некроза опухоли — α(ФНО-α) в мозг крыс приводит к активации нейтральной SMAse. Этот процесс наиболее выражен в гиппокампе по сравнению с корой и мозжечком. Однако в мозге умерших пациентов, страдавших БА, обнаружена активация только кислой SMAse. При анализе экспрессии генов, ответственных за синтез кислой SMAse и нейтральной SMAse 2, было показано, что их активность резко повышается в мозге пациентов как с БА, так и с другими нейропатологиями.

Поскольку активация SMase изучалась на различных клеточных линиях, при действии разных форм βA, в экспериментах на животных и в постсмертных препаратах мозга человека, неудивительно, что однозначных результатов не получено. До сих пор нет трансгенной модели животных, которая бы полностью имитировала патофизиологический процесс БА, все еще неясно, какой тип βA является ответственным за клеточную гибель и потерю когнитивной способности у человека. Хотя локальная концентрация фибриллярного βА-пептида, присутствующего в мозге пациентов с БА, может отличаться от концентрации βA в первичных нейронах, используемых в экспериментах, тем не менее данные, свидетельствующие о связи между активацией сфингомиелиназы, накоплением церамида и последующей гибелью нейронов и олигодендроцитов, указывают на то, что сфингомиелиназа может быть терапевтической мишенью для лекарств, предупреждающих нейродегенеративные нарушения, вызванные БА.