Разработка превентивной терапии на доклинической стадии нейродегенеративных заболеваний

Основной причиной возникновения характерных драматических симптомов НДЗ, в частности — нарушения двигательной функции при БП, ухудшение памяти, обучения и социальной адаптабельности при БА, является гибель нейронов, обеспечивающих регуляцию этих функций с гораздо большей скоростью, чем в норме. Действительно, в норме нейроны мозга погибают в течение всей жизни со скоростью примерно 4,7% в течение десяти лет, т.е. потеря нейронов может гипотетически достичь порога, при котором возникает специфическая симптоматика, в возрасте 120 лет. Отсюда следует, что превентивное лечение должно быть направлено на снижение скорости гибели нейронов до такой степени, чтобы их потеря не достигла порога до 90-100 лет.

С учетом особенностей патогенеза НДЗ, превентивная нейропротекторная терапия должна быть направлена на предотвращение: (а) оксидативного стресса путем использования антиоксидантов; так, использование витамина Е показало хорошие клинические результаты при лечении БА и БП, а использование депренила и токоферола — при лечении БП; (б) накопления олигомерных α-синуклеина, ß-амилоида и других нейротоксинов, путем предотвращения агрегирования монофибрилл, снижения уровня синтеза этих белков и усиления их ферментативной деградации; (в) воспаления путем использования противовоспалительных средств, (г) апоптоза путем использования антиапоптотических средств, (д) снижения уровня эндогенных нейротрофических факторов путем введения в мозг экзогенных нейротрофических факторов, генных конструкций или синтезирующих их генно-модифицированных клеток. Известно, что нейротрофические факторы, с одной стороны, предотвращают гибель клеток, и в частности нейронов, а с другой, стимулируют репаративные процессы. Кроме того, в последнее время все большее внимание уделяется разработке иммунотерапии НДЗ, обеспечивающей иммунонейтрализацию патологических белков — нейротоксинов, что приводит к ингибированию их токсического влияния на нейроны и препятствует распространению нейродегенеративного процесса прионоподобным способом. Этот способ лечения уже прошел доклинические испытания и находится на стадии клинических испытаний при лечении БА.

Согласно современным представлениям, нейропротекторная терапия не приносит положительного результата при применении на клинической стадии НДЗ, однако ее эффективность может быть существенно повышена при использовании на доклинической стадии. В настоящее время широко применяется несколько подходов к созданию или поиску лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами. Согласно первому подходу, на основе знания молекулярных механизмов патогенеза НДЗ и идентификации молекулярных мишеней с помощью информационно-компьютерных технологий осуществляется направленное конструирование лекарственных веществ — «драг-дизайн». Несмотря на то что этот подход теоретически имеет хорошие перспективы использования, пока с его помощью практически не удается создать принципиально новых молекул эффективных лекарственных веществ. Наиболее широко распространенный второй подход основан на поиске среди уже существующих лекарственных веществ, независимо от области их применения, тех, которые обладают нейропротекторными свойствами. Третий подход предполагает выделение в основном из нервной, но также и из других тканей организма, физиологически активных веществ с нейропротекторными свойствами, на основе которых создаются новые лекарственные вещества. И наконец, четвертый подход представляет собой комбинацию предыдущих трех. Этот подход предполагает структурную и конформационную оптимизацию молекулы лекарственного вещества, например, сохранение только активной аминокислотной последовательности, которая связывается с рецепторами, или добавление к активной молекуле «хвоста», который предотвращает лекарственное вещество от деградации, а следовательно пролонгирует его действие в организме. В мире широко проводятся клинические испытания новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами, однако пока с мало обнадеживающими результатами, вероятно, потому, что они проводятся на больных на клинической стадии НДЗ.

Помимо создания лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами разрабатываются принципиально новые технологии, которые в перспективе также могут быть использованы для предотвращения гибели нейронов и компенсации функциональной недостаточности нейротрансмиссии, возникшей при гибели нейронов. Первый подход состоит во введении в мозг генно-инженерных конструкций — носителей генов веществ с нейропротекторными свойствами, в первую очередь нейротрофических или ростовых факторов. Второй подход предполагает создание клеток нейрональной или ненейрональной природы с заданными свойствами, которые имплантируются в поврежденные отделы мозга с целью предотвратить сохранившиеся нейроны от гибели, либо с целью компенсации возникшей при нейродегенерации функциональной недостаточности специфической нейротрансмиссии. Использование этих подходов на экспериментальных моделях НДЗ показали их высокую терапевтическую эффективность, в то время как клинические испытания пока не оправдывают ожидания авторов, так же как это было ранее при трансплантации эмбриональных ДА-ергических нейронов в стриатум больных при БП.

Одним из важнейших условий поиска новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами и разработки новых терапевтических генно-инженерных и клеточных технологий является использование адекватных моделей для тестирования их эффективности в период дегенерации нейронов. Однако такие модели до последнего времени практически отсутствовали. Действительно, существуют лишь единичные работы по определению динамики дегенерации специфических нейронов, а тестирование лекарственных веществ на существующих моделях осуществляется путем их введения животным либо до начала дегенерации, либо после завершения этого процесса. Это означает, что эти модели не позволяют осуществить поиск лекарственных веществ, которые могут остановить нейродегенерацию в процессе ее развития. Более того, в подавляющем большинстве работ тестирование лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами проводили на моделях терминальной клинической стадии НДЗ, т.е. на фоне потери большинства специфических регуляторных нейронов и истощения компенсаторных возможностей мозга.

В рамках программы «Фундаментальные науки — медицине» впервые была создана тест-система для поиска лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами на основе оригинальной модели ранней клинической стадии БП (мыши, МФТИ). На этой модели впервые была определена динамика деградации нигростриатных ДА-ергических нейронов — отдельно тел нейронов в ЧС и аксонов — в стриатуме, в ответ на системное введение МФТП. При этом было показано, что при четырехкратном введении МФТП в однократной дозе 12 мг/кг с интервалом 2 часа между инъекциями деградация терминал ей аксонов в стриатуме начинается сразу же после первой инъекции МФТП, а деградация тел нейронов ЧС начинается только через 3 часа после последней инъекции МФТП. Оканчивается деградация аксонов и тел нейронов в одно и то же время — через 12 часов после последней инъекции МФТП. В ближайшее время эта модель будет широко использована для оценки возможности остановки или замедления гибели нейронов путем воздействия на животное лекарственными веществами с нейропротекторными свойствами в разгар процесса нейродегенерации.