Ранняя диагностика болезни Альцгеймера на додементной стадии и превентивная терапия

Болезнь Альцгеймера (БA), впервые описанная в 1906 г. Алоисом Альцгеймером как редкая форма пресенильной деменции со специфическим стереотипом развития и набором нейропатологических признаков, в настоящее время является наиболее частым и дорогостоящим заболеванием, приводящим к инвалидизации больных. По этим медицинским и социально-экономическим показателям в ближайшие годы ожидается экспоненциальный рост в связи демографическими процессами, т.е. увеличением продожительности жизни и числа больных с деменцией, которые наблюдаются не только в экономически развитых, но и в развивающихся странах.

По прогнозу экспертов, число людей с деменцией в мире возрастет с 36 млн в 2010 г. до 66 млн в 2030 г. и до 115 млн — к 2050 г. Это означает, что в ближайшие 30-40 лет почти каждый человек в течение своей жизни окажется жертвой деменции либо как пациент, либо как лицо, которое вынуждено ухаживать за дементным больным. Наибольший рост заболеваемости ожидается в так называемых странах с низким и средним доходом, к последним можно причислить и Россию. Прогнозируется, что доля больных с деменцией в этих странах вырастет с 58 до 71% от мировой популяции пациентов, страдающих слабоумием.

Несмотря на огромные усилия мирового научного и медицинского сообщества за 30-летний период активных научных исследований в области нейробиологии и нейрофармакологии БA, так и не удалось разработать метода лечения, способного не только уменьшить тяжесть клинических симптомов болезни, но и достоверно модифицировать ее течение, т.е. остановить или явно замедлить ее прогрессирование. Одной из главных причин более чем скромных достижений в лечении БA, по мнению специалистов в этой области, является позднее начало терапевтического вмешательства, ибо диагноз БA впервые ставится и соответственно лечение начинается только тогда, когда у пациента диагностируется синдром деменции. Формирование же последнего свидетельствует о выраженности и распространенности процесса нейродегенерации и истощении компенсаторных резервов мозга. Поэтому сегодня со всей остротой встает вопрос о необходимости диагностики БA на ранней, т.е. додементной или даже еще более ранней — досимптомной, стадии развития нейродегенеративного заболевания. Продолжительность додементного этапа БA, по оценке специалистов, может составлять не менее 10-15 лет.

He менее актуальная задача — поиск эффективных методов фармакологического вмешательства, способных остановить или существенно замедлить начавшееся развитие нейродегенеративного процесса и тем самым предотвратить или отложить на ряд лет формирование слабоумия. Без решения именно этой задачи «сверхранняя» диагностика БA или другого прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, приводящего к развитию деменции, становится чисто схоластическим действием, которое не способно не только оказать помощь больному, но может даже нанести ему существенный вред, став причиной хронического психологического стресса и депрессии, что само по себе является фактором риска развития БA.

Очень важным направлением научных исследований последнего пятилетия стала разработка критериев диагностики БA на додементной стадии ее развития. С этой целью в США создавались специальные рабочие группы под эгидой Национального института старения и Американской альцгеймеровской ассоциации (NIA-AA) с участием специалистов из Великобритании и Франции.

По результатам деятельности этих рабочих групп были опубликованы «Диагностические рекомендации NIA-AA», которые включают два раздела: первый состоит из набора клинических критериев, которые могут использоваться в практическом здравоохранении и не требуют высокотехнологичных нейровизуализационных исследований или анализа ликвора пациентов. Второй — представляет собой набор исследовательских критериев для использования в научно-исследовательских учреждениях и в клинических испытаниях. Этот второй набор критериев NIA-AA предназначен для диагностики БA на додементном этапе ее развития, клинически соответствующем синдрому мягкого когнитивного снижения (Mild cognitive impairment — MCI). Этот исследовательский набор включает использование биомаркеров, основанных на нейровизуализационных данных или исследование состава ликвора. Он имеет 4 уровня определенности, зависящие от присутствия и природы биомаркеров БA.

По заключению разработчиков, необходима дальнейшая значительная работа по валидизации критериев, использующих биомаркеры, и по стандартизации биомаркерного анализа, прежде чем их можно будет использовать в службах оказания помощи пациентам. По мнению авторов, в дальнейшем некоторые аспекты исследовательских критериев могут потребовать пересмотра. Предполагается, что такая работа будет проводиться регулярно по мере появления новой информации.

В исследовательских рекомендациях NIA-AA используется термин «MCI вследствие БA», который соответствует синдрому MCI амнестического типа и может рассматриваться как симптоматическая додементная фаза BA. В рекомендациях подчеркивается, что, аналогично тому, как диагностируется альцгеймеровская деменция, «MCI вследствие BA» не может быть определена только с помощью лабораторных тестов, а требует заключения клинициста. Другими словами, MCI рассматривается как синдром, определяемый клиническими, когнитивными и функциональными критериями.

Современные «Диагностические критерии NIA-AA» существенно отличаются от использовавшихся для диагностики BA более четверти века «Критериев NINCDS-ADRDA». В новые критерии введена формализация диагностических критериев не только для деменции, обусловленной BA, но и для двух додементных стадий: для наиболее ранней — асимптоматической, и ранней симптоматической (последняя соответствует диагнозу MCI вследствие BA). В соответствии с «критериями NIA-AA», диагноз BA может быть поставлен еще до того, как сформировался синдром деменции, на основании сочетания амнестического синдрома гиппокампального (амнестического) типа и специфических биомаркеров. К последним относятся биомаркеры, отражающие накопление β-амилоида в мозге больных, о чем свидетельствует снижение содержания амилоида β-42 в ликворе и/или накопление амилоидного трейсера по данным PIB РЕТ, и биомаркеры, подтверждающие наличие нейрональной дегенерации: повышение в ликворе содержания тау-белка (общего и фосфорилированного), снижение метаболизма глюкозы в височно-теменной коре по данным FDG РЕТ, а также наличие атрофии вещества мозга в височно-теменных структурах и гиппокампе.

Был определен уровень диагностической значимости как показателей PET с амилоидным лигандом (PIB РЕТ), так и для биомаркеров, содержащихся в ликворе. К маркерам высокой диагностической значимости, т.е. с большой вероятностью прогнозирующих развитие у больных с синдромом MCI амнестического типа в ближайшие 5 лет деменции, обусловленной БA, относят наличие в ликворе обоих биомаркеров: амилоидоза (CSFAp) и нейронального повреждения (CSFtau/ptau); к маркерам промежуточной значимости относят наличие в ликворе одного из биомаркеров БA: Aβ и τ/рτ.

Следует отметить, что биомаркеры как церебрального амилоидоза, так и нейрональной дегенерации встречаются и при других церебральных заболеваниях. Существенным недостатком рассматриваемых диагностических критериев является отсутствие стандартизированных показателей для каждого из биомаркеров.

Значимость предложенных критериев ранней (додементной) диагностики BA была изучена в пятилетием «когортном» исследовании, проведенном С.Г.Б. Восом с соавторами. Большая когорта, состоящая из 227 пожилых участников (ср. возраст 72,9 + 6,0), 55% из которых составляли женщины, были оценены с использованием шкалы MMSE и батареи когнитивных тестов и исследованы на ликворные биомаркеры BA. В соответствии с исходными оценками когнитивных функций и содержанием CSF-маркеров все участники исследования были распределены в 5 групп в соответствии с критериями, приведенными в табл. 1.

В течение 5 лет наблюдений авторы оценили частоту диагностики синдрома MCI у включенных в когорту пожилых людей. Частота развития этого клинического синдрома оказалась минимальной среди лиц, исходно оцененных как норма, и среди тех, у кого исходно была диагностирована предположительно неальцгеймеровская патология. Среди лиц, исходно соответствовавших разным стадиям преклинической БА, показатели перехода в синдром MCI неуклонно возрастали от стадии 1 к стадиям 2 и 3 (соответственно: 11.26 и 56%).

В настоящее время высокоактуальным современным направлением в разработке превентивных стратегий БА является поиск так называемых периферических биомаркеров БА, определяемых в сыворотке крови или других биологических жидкостях организма (моча, слюна), которые не требуют применения травматичных инвазивных методов (например спинномозговой пункции) или использования чрезвычайно дорогостоящих и не доступных в широком масштабе высокотехнологичных методик (таких как PIB PET, FDG PET и др.)

В последние годы удалось достигнуть определенного прогресса в изучении периферических биомаркеров БА. С использованием современных методологических подходов (протеомика, метаболомика, масспектрометрия) открыт ряд наборов (панелей) протеинов или их метаболитов, которые могут быть потенциальными периферическими биомаркерами. Однако для подтверждения их диагностической значимости требуется валидизация этих маркеров в проспективных исследованиях.

Учитывая мультифакториальный характер альцгеймеровской нейродегенерации и фенотипическую ее неоднородность, более оправданным представляется создание мультимодальной панели биомаркеров, нежели ожидание того, что будет обнаружен один единственный биомаркер, способный надежно подтвердить альцгеймеровскую природу начального когнитивного снижения. Как известно, развитие БА определяется интеграцией множества факторов, в том числе генетических, средовых, конституциональных, соматических, хроногенных. Неоднородность таких комбинаций ответственна за разные фенотипы БА (семейные, спорадические, пресенильные, сенильные, смешанные, т.е. сочетающиеся с иными видами церебральной патологии). По этой причине мультимодальная панель биомаркеров гипотетически должна лучше отражать комплексный характер этого заболевания, хотя способ оценки таких данных сопряжен с рядом дополнительных трудностей, и алгоритм предстоящего анализа их диагностической значимости еще только предстоит создать.

Оценивая в целом значимость новых диагностических технологий, предназначенных для диагностики БА на предементном этапе и даже на асимптоматичес-кой стадии нейродегенеративного процесса, следует подчеркнуть, что эти новые знания, сопряженные с большими научными ожиданиями, создают и много новых проблем. В частности, не ясно, какова их роль в оказании помощи здоровым с клинической точки зрения пожилым людям, у которых предположительно в ближайшие годы может обнаружиться когнитивное снижение или разовьется деменция.

Вторая проблема — скорее морально-этического свойства. В условиях, когда отсутствует способ излечения от БА или остановки ее развития, предоставление пациенту информации о неизбежном заболевании может оказать негативное влияние на его индивидуальную свободу и частную жизнь или даже будет способствовать ухудшению его здоровья и качества жизни. Например, в ответ на сообщение о неизбежном заболевании может развиться психологически понятная депрессивная реакция дезадаптации, что, само по себе, возможно, станет «триггером» в прогрессировании каскада патологических событий, характерных для БА. Многие ученые в этой связи задаются вопросом, до какой степени можно позволить новым высоким технологиям формировать жизнь людей на доклиническом (асимптоматическом) этапе развития БА. По мнению большинства клиницистов, необходимо предварительно тщательно разработать процедуры информированного согласия лиц, предположительно имеющих асимптоматическую стадию БА, на применение новых диагностических технологий, позволяющих диагностировать болезнь в продромальной стадии ее развития.

По мнению специалистов, в настоящее время существует необходимость (по крайней мере в исследовательских целях) в идентификации и последующем тестировании в клинических условиях достоверных биомаркеров БА. Представления об «идеальном» для БА диагностическом маркере должны соответствовать следующим критериям: 1) специфичность, т.е. способность определять именно альцгеймеровскую нейропатологию; 2) более чем 80-процентная чувствительность; 3) специфичность в разграничении с другими деменциями на уровне более 80%; 4) достоверность; 5) неинвазивность; 6) простота в выполнении; 7) невысокая стоимость.

Ни один из предложенных в настоящее время биомаркеров, за исключением, возможно, трех генетических — АРР, PSEN1 и PSNEN2 (ответственных не более чем за 5-10% всех случаев БА), не соответствует признакам «идеального» маркера.

Новым вероятным генетическим биомаркером преклинической БА является недавно открытый ген ТОММ40, ответственный за митохондриальную дисфункцию, которая влияет на патофизиологические процессы при БА через взаимодействие с Aβ и его предшественником РРАβ. Недавно было установлено, что 3 аллеля гена TOMM40 (rs 157580; rs 2075650 и rs 1156505) накапливаются в популяции больных БА, и их уровень коррелирует с ликворными маркерами БА. В соответствии с гипотезой митохондриального каскада, предполагается, что именно митохондриальная дисфункция, регулируемая аллельными вариантами гена TOMM 40, является первичным патологическим событием при БА, предшествующим нарушениям амилоидного каскада.

Среди кандидатов в ранние диагностические маркеры БА в настоящее время рассматриваются P-glucoprotein (P-gp); MincpoRNAS (miRNAS) и свободные ионы меди. Отечественные исследователи в качестве новых диагностических маркеров предлагают следующие: снижение уровня экспрессии или активности неприлизина (НЕП) и других амилоид-деградирующих ферментов; нарушение баланса сфинголипидов, таких как сфингомиелин и церамид.

Исследования чувствительности, специфичности и достоверности всех упомянутых биомаркеров для диагностики БА на предементном ее этапе в настоящее время находятся в процессе разработки.