Проблема избыточной дневной сонливости (EDS) при болезни Паркинсона

Как указывалось ранее, одним из наиболее ранних маркеров БП является дневная сонливость. Кажется очевидным, что дневная сонливость должна быть обусловлена предшествующим нарушением ночного сна, однако далеко не все работы по изучению связи этих двух феноменов при БП приводят к подобному выводу. Не было обнаружено корреляции степени сонливости (у предварительно отобранных пациентов с избыточной дневной сонливостью) с качеством предшествующего ночного сна и выраженностью его нарушений (продолжительностью сна, эффективностью сна, индексами активаций, апноэ-гипопноэ и периодических движений конечностей). Более того, был обнаружен парадоксальный факт: по данным множественного теста латенции ко сну, большая сонливость днем была ассоциирована с более высокой продолжительностью и эффективностью сна предшествующей ночью, а также с меньшей представленностью 1 стадии и меньшим латентным периодом ночного сна. То есть те пациенты, которые лучше спали ночью, имели большую сонливость (быстрее засыпали) на следующий день.

Если дневная сонливость при БП обусловлена не нарушениями сна предшествующей ночью, то тогда чем? Напрашивается предположение о «первичном» характере дневной сонливости при БП, связанном с разрушением двух, по крайней мере, систем восходящей активации: ДА и орексинергической. Парадоксальным образом, однако, прием дофаминергических препаратов (предшественника дофамина L-DOPA и агонистов рецепторов дофамина), применяемый для лечения БП, не снимает, а значительно усиливает (или даже вызывает) дневную сонливость.

Как известно, существует два подсемейства рецепторов ДА. К первому относятся рецепторы D1 и D5, а ко второму — D2, D3 и D4. Показано, что стимуляция рецепторов D1 усиливает бодрствование и подавляет сон, а стимуляция рецепторов D2 вызывает двоякий эффект: малые дозы вызывают подавление бодрствования и увеличение представленности медленного и быстрого сна за счет преимущественной активации пресинаптических ауторецепторов дофамина. Большие же дозы вызывают обратный эффект, аналогичный действию D1-агонистов, за счет преимущественной активации постсинаптических D2-рецепторов. Антагонисты обоих типов рецепторов увеличивают представленность медленного сна и подавляют бодрствование. По некоторым данным, агонисты DЗ-рецепторов оказывают «снотворный» эффект на людей и лабораторных животных.

При создании повышенного уровня внеклеточного дофамина (путем нокаутирования мышей по гену транспортера обратного захвата дофамина) в гиппокампе возникают разряды, похожие на возникающие во время парадоксального сна без развития мышечной атонии. Эти разряды исчезают при введении антагониста дофаминовых D2-peцептopoв -галоперидола. При значительном снижении содержания дофамина (нокаутирование того же гена + введение ингибитора синтеза дофамина) у мыши полностью исчезает фаза парадоксального сна, а в гиппокампе возникают медленные волны; этот эффект устраняется D2-агонистами, а D1-агонисты на него не влияют.

С одной стороны, прием подобранных доз дофаминергических препаратов у пациентов с БП приводит к нормализации ночного сна за счет подавления ночной двигательной симптоматики (невозможности повернутся в кровати, ночной ригидности, ночного тремора). Однако клинические исследования показывают, что все дофаминергические препараты вызывают повышенную дневную сонливость, хотя наибольший эффект — у агониста D3-рецепторов прамипексола. Вероятно, терапевтические дозы препаратов соответствуют малым дозам при физиологических экспериментах. Прием агонистов дофаминовых рецепторов приводит также и к возникновению внезапных дневных засыпаний («атак» сна). Внезапные дневные засыпания развиваются, как правило, на пике концентрации этих препаратов в крови.

Возникло подозрение, что некоторые нарушения сна, традиционно связываемые с БП, могут оказаться последствиями не только и не столько самого заболевания, сколько его фармакологического лечения! Действительно, селективные агонисты дофаминовых рецепторов первого типа увеличивают время бодрствования и снижают время сна. Агонисты дофаминовых рецепторов второго (апоморфин, бромокриптин, квинпирол), третьего (прамипексол) и четвертого типов оказывают двойные дозозависимые эффекты. При введении в малых дозах, как уже говорилось выше, они снижают время бодрствования и увеличивают время медленного и быстрого (парадоксального) сна, а при введении в больших дозах действуют противоположным образом.

Теоретические выкладки показывают, что снижение дозы ДА препаратов в сочетании с приемом антагонистов рецепторов аденозина А1 и А2 (например кофеина) должно приводить к снижению дневной сонливости без усиления двигательных нарушений. Механизм общеизвестного активирующего действия пищевых метилксантинов (кофеина из кофе, теофиллина из чая и теобромина из какао) связан с блокадой рецепторов аденозина. Это, в свою очередь, снимает тормозящий эффект эндогенного аденозина, поступающего в межклеточную жидкость в результате обычной метаболической деятельности нейронов и глии, на гистаминергический и орексинергический «центры бодрствования». Кроме того, антагонисты аденозина обладают и дофаминомиметической активностью на кор-тикостриатные входы, ослабляя двигательные нарушения, вызванные недостаточностью ДА при БП.

Как указывалось выше (см. табл. 2), дневная сонливость характерна и для больных нарколепсией, что позволило выдвинуть гипотезу о нарколептоподобном (т.е. орексинергическом) механизме сонливости при паркинсонизме.