При исследовании мозга пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обычно обнаруживают интранейрональные нейрофибриллярные сплетения (ИНФС). При электронной микроскопии они имеют вид парных спирально скрученных нейрофиламентов в цитоплазме нейронов, которые состоят из гиперфосфориллированных ТБ. При этом один фосфат присоединяется к одной молекуле ТБ, а второй фосфат потенциально готов вступить в реакцию с другой молекулой ТБ. При определенной ситуации другая молекула ТБ присоединяет этот фосфат и образуется димер, соединенный фосфатным мостиком.
Логичная гипотеза о роли фосфорилирования в формировании ИНФС из ТБ была сформулирована в 2005 г. В соответствии с представлениями этих авторов, молекулы ТБ образуют гомоагрегаты, в основном посредством доменов, которые взаимодействуют с тубулином микротрубочек (рис. 4).
Гиперфосфорилирование ТБ нейтрализует данные домены, облегчая агрегацию и формирование ИНФС. Экспериментально было доказано, что фосфорилирование ТБ по сайтам Thr231 и Ser262 существенно снижает его взаимодействие с тубулином микротрубочек. Некоторые авторы считают фосфорилирование необходимым, но недостаточным условием для полимеризации ТБ. Сайт-специфическое фосфорилирование ТБ сопровождается его расщеплением каспазой-3 по сайтам Ser422 и Ser396/404. Укороченные и гиперфосфорилированные молекулы этого белка существенно активнее формируют нейрофибриллярные сплетения. Описанное расщепление белка по Glu391 и деамидирование по AK-остаткам аспарагина (или глутамина) также способствуют агрегации. Токсичность гиперфосфорилированного ТБ, по аналогии с Аβ, ассоциирует с короткими олигомерами и небольшими агрегатами, а не с крупными нейрофиламентами. На нейронах мышей было продемонстрировано отсутствие токсического эффекта фАβ в условиях нокаута τ-гена и нейротоксичность псевдофосфорилированного экзогенного ТБ. По нашему мнению, добавление фАβ в условиях нокаута τ-гена не вызывает коллапса, так как фАβ стимулирует синтез белка в нейронах, у которых нет ТБ, поэтому не происходит гиперфосфорилирования ТБ и последующего коллапса. Убедительно показано, что при избыточной экспрессии ТБ нарушается аксональный транспорт в нейронах. Угнетаются быстрый кинезинзависимый антероградный транспорт в связи с блоком микротрубочек и медленный ретроградный транспорт, поскольку нейрофиламенты тяжелых цепей и ТБ конкурируют за взаимодействие с С-концевым фрагментом тубулина. ТБ транспортируются в основном медленным аксональным путем, при этом их избыток нарушает связь микротрубочек и нейрофиламентов, приводя к накоплению последних в аксоне. Очень интересные результаты были получены большой группой исследователей на культурах нейронов, нокаутных по ТБ (Таu-/-) п нейронах дикого типа (Tau+/+). Авторы исследовали транспорт митохондрий и TrkA-рецепторов от синапса к телу клетки (ретроградное движение) и от тела клетки к синапсу (антероградное движение). Установлено, что прибавление Aβ «вызывает транспортный коллапс» у Tau+/+ нейронов дикого типа (содержащих ТБ), но не у Tau-/- нейронов, не содержащих ТБ. Авторы не обсуждают, каким образом осуществляется эта связь, если Aβ не участвует в процессах фосфорилирования белков. В данной ситуации добавление Aβ вызывает интенсивный синтез белка в нейронах. Поэтому в нейронах дикого типа ТБ начинают активно фосфорилироваться в зоне синтеза белка и при длительном воздействии Aβ в нейронах начинает развиваться процесс гиперфосфорилирования, а затем транспортный коллапс.
Читайте также
Трудовые споры: как добиться справедливости от недобросовестного работодателя
Трудовые отношения — это тонкая материя, полная нюансов и правовых
Как отличить брендовые очки от подделки
Брендовые солнцезащитные очки — это не только модный аксессуар, но
Дизайн встроенной кухни: как оптимизировать пространство
Несмотря на большое разнообразие готовой (типовой) мебели, мебель на заказ
Михаил Владимирович Мишустин: отличный управленец и экономист
Михаил Владимирович Мишустин — выдающийся российский государственный и политический деятель,
Самые популярные рецепты пиццы: идеальное сочетание ингредиентов для настоящего гурмана
Пицца – это одно из наиболее популярных блюд в мире,
Лето – это время, когда дети, закончив учебный год, уходят
Как получить гражданство Бельгии и что оно дает?
Бельгия, расположенная в сердце Европейского союза, по праву считается одним
Когда начинать готовиться к ЕГЭ и ОГЭ 2024: полезные рекомендации
Начало нового учебного года часто становится временем повышенной тревожности как
На чем можно долететь до Мальдив? Регулярный рейс или аренда частного самолета?
Путешествие на Мальдивы — это мечта многих туристов. Острова, утопающие
Зубной имплантат: преимущества выбора при протезировании
Зубной имплантат – это современная технология, предоставляющая возможность восстановить утраченный
Яйцо шоколадное Kinder сюрприз: волшебство, которое завоевало сердца детей и взрослых
Яйцо Kinder сюрприз, безусловно, является одним из наиболее популярных шоколадных
Суши и пицца: почему они так популярны в службе доставки
Службы доставки еды становятся всё популярнее среди людей, желающих насладиться
Пептидные препараты: сущность и области применения
Пептидные препараты стали одним из важнейших направлений в современной медицине