NMDA рецепторы

Тетрамер NMDA рецептора состоит из пары GluN1 субъединиц и пары GluN2 субъединиц, относящихся к одному из 4 типов: GluN2A, GluN2B, GluN2C или GluN2D. Одновременное взаимодействие комедиатора глицина с GluN1 и глутамата с GluN2 является по существу непременным условием активации iGluR и перехода канала NMDA рецептора в открытое состояние, поскольку в отсутствие глицина активность глутамата падает на два порядка. Следующими по значимости эффективными природными факторами, определяющими уникальные функциональные свойства NMDA рецепторов, можно считать (1) относительно высокую проницаемость для ионов Са2+ и (2) потенциалзависимую блокаду открытого канала ионами магния. Зависимость амплитуды тока, протекающего через открытый канал активированного NMDA рецептора, от разности потенциала на мембране клетки в присутствии ионов магния во внеклеточной среде имеет выраженный нелинейный характер. В результате при потенциале на мембране около уровня потенциала покоя активация NMDA рецептора агонистами не приводит к току через канал, т.к. он блокирован ионами магния. Только выраженная деполяризация нейрона способна устранить магниевую блокаду, открыть путь ионам Са2+ в цитоплазму и запустить комплекс присущих ему физиологических и патологических процессов. Значимость этих особенностей NMDA рецептора для функции зависит от его субъединичного состава. Присутствие в тетрамере рецептора GluN2A или GluN2B обеспечивает более высокое сродство канала к ионам магния в области ионного фильтра, чем у рецепторов, содержащих GluN2C или в особенности GluN2D субъединицу. Сходная зависимость наблюдается в ряду GluN2 субъединиц при сравнении подверженности NMDA рецепторов процессу десенситизации: A>B>C>D. Эти различия в строении рецепторов сказываются на их функциональных особенностях. NMDA рецепторы, содержащие GluN2A, активируются при более глубокой деполяризации мембраны, а возникающие ВПСТ спадают существенно быстрее, чем в случае GluN2C или GluN2D. Распределение этих подтипов рецепторов в разных отделах нервной системы неравномерно, к тому же уровень экспрессии тех или иных GluN2 субъединиц может зависеть от изменений функционального состояния, в особенности вызванных патологическим процессом.

Все ионные каналы плазматической мембраны, включая iGluR, могут являться объектами разнообразных модулирующих влияний как эндогенной, так и фармакологической природы. Молекулярными мишенями для модулирующих агентов служат специфические участки полипептидных цепей субъединиц iGluR. Существуют эндогенные факторы (спермин, ионы цинка, повышение концентрации протонов, стероиды), способные модулировать NMDA рецепторы, действуя на наружный фрагмент GluN2 субъединиц. Объектами эффективной модификации в результате фосфорилирования являются внутренние фрагменты субъединиц NMDA рецепторов. В этих процессах участвуют протеинкиназы РКС, РКА и srk-киназы. В результате фосфорилирования-дефосфорилирования меняются такие свойства NMDA рецепторов, как участие в механизмах долговременной синаптической потенциации депрессии, десенситизации, формировании действующих рецепторов из набора субъединиц, их локализации и продолжительности экспонирования в определенных местах поверхности нейронов, поскольку взаимодействие с внутриклеточными белками подложки (scaffolding proteins) тоже регулируется путем фосфорилирования.

NMDA рецепторы играют важную роль в инициации судорог и их распространении. Этим объясняется эффективность блокаторов NMDA рецепторов в качестве противосудорожных агентов как в экспериментах in vitro, так и in vivo. NMDA антагонисты с различным молекулярным механизмом действия (каналоблокаторы, неконкурентные и конкурентные антагонисты) позволяют предотвратить возникновение судорог при использовании разных моделей: электрошока, широкого набора хемоконвульсантов, линейных крыс, генетически предрасположенных к судорогам.