Нейролипины — эндогенные нейропротекторы при ишемии мозга и основа для создания новых гибридных мультифункциональных препаратов

Нейродегенеративные процессы, наблюдающиеся при инсультах, травмах, при болезнях Паркинсона и Альцгеймера и ряде других, сопровождаются прогрессивно нарастающей гибелью нервных клеток головного мозга. Данные многочисленных исследований последних лет свидетельствуют о том, что эти процессы обусловлены каскадом взаимосвязанных реакций: нарушением клеточного метаболизма и функционирования митохондрий, изменением синаптической проводимости, оксидативным стрессом и токсическим действием избытка возбуждающих аминокислот. Тем не менее, ассортимент имеющихся в наличии эффективных нейропротекторов весьма скромен и явно недостаточен для успешной фармакологической коррекции нейрональной дегенерации. Поэтому поиск новых нейропротекторов и разработка стратегий защиты нейронов остается весьма актуальной и социально значимой задачей.

В последнее время пристальное внимание уделяется изучению роли нейролипинов в нейродегенеративных процессах, и в частности — при ишемии головного мозга. Нейролипины представляют собой семейство эндогенных производных жирных кислот, обладающих нейрорегуляторными свойствами. К нейролипинам относят амиды жирных кислот с биогенными аминами, а также моноэфиры жирных кислот с глицерином. Наиболее активно на сегодняшний день изучаются такие нейролипины, как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид) и 2-арахидоноилглицерин (2АГ). Установлены пути их биосинтеза, а также инактивации за счет ферментативного гидролиза и внутриклеточного транспорта. Эти соединения исходно были обнаружены в нервной ткани как эндогенные лиганды каннабиноидных рецепторов, которые участвуют в передаче нервного импульса и в процессах нейрональной пластичности за счет регуляции выброса нейромедиаторов. Было показано, что нейролипины и их рецепторы участвуют в регуляции процессов обучения, памяти, обмена веществ, терморегуляции и болевой чувствительности. Участие нейролипинов в широком спектре физиологических реакций дало основание полагать, что они могут играть существенную роль в патологических процессах при нейродегенерации. Исследования показали, что в тканях мозга после ишемии возрастает количество N-ацилэтаноламинов и 2АГ, а также происходит повышение экспрессии каннабиноидных рецепторов. Генетическая блокада каннабиноидных рецепторов у мышей приводит к более выраженным повреждениям нервной ткани при экспериментальной ишемии по сравнению с их нормальными сородичами. Накопленные данные позволили сформулировать концепцию о том, что нейролипины совместно со своими рецепторами и ферментами метаболизма, а также белками внутриклеточной сигнализации составляют единую систему, препятствующую развитию патологической гибели нейронов при ишемии.

Помимо анандамида в организме млекопитающих были обнаружены амиды жирных кислот с другими биогенными аминами, например нейротрансмиттерами. Так, из нервной ткани млекопитающих были выделены амиды жирных кислот с дофамином (N-арахидоноилдофамин, АДА), ГАМК и глицином. N-арахидоноилсеротонин (ACT) был выделен из стенки кишечника и в настоящее время рассматривается как эндогенное соединение. Таким образом, ацилирование биогенных аминов жирными кислотами является новым биохимическим путем, приводящим, с учетом разнообразия жирных кислот, к формированию большого семейства эндогенных биоактивных липидов. Биохимические свойства, молекулярные мишени, а также возможная роль большинства представителей семейства нейролипинов в нейродегенеративных процессах остаются до сих пор недостаточно изученными.

В данной работе суммированы результаты исследований роли нейролипинов как эндогенных факторов, противодействующих развитию патологических процессов при ишемии мозга. Это позволило предложить концепцию принципиально новых лекарственных препаратов, в структуре которых сочетаются молекулы нейролипинов и других биологически активных соединений: пептидов, биогенных аминов и оксида азота (в виде органических нитратов).