Медиаторные синаптические системы дорзального стриатума и их роль в регуляции моторного поведения

Одно из принципиальных различий между физиологической реакцией медиаторной и модуляторной передачи состоит, кроме всего прочего, во времени реакции. Синаптические реакции — очень быстрые, они измеряются миллисекундами, тогда как только латентные периоды модуляторных реакций измеряются сотнями миллисекунд (от 200 до 500 мс, в зависимости от модуляторной системы).

Синаптические системы осуществляют процессы быстрого реагирования. Они представляют группу поведенческих исполнительных реакций или быстро организуемых рефлекторных актов, осуществляемых за очень короткое время. Информация по кортико-стриатным, стриато-таламическим и таламо-кортикальным сетям передается в миллисекундных интервалах. Как указывалось выше, одной из ключевых структур, участвующих в реализации поведения, является дорзальный стриатум, или неостриатум. Выше упоминалось, что по сравнению с другими мозговыми областями неостриатум является в высшей степени однородным. Приблизительно 95% его нейронов имеют однотипную морфологию и являются звездчатыми нейронами среднего размера. Это единственные проекционные нейроны в неостриатуме, и их функция связана с интеграцией всех входов в эту мозговую область. Звездчатые нейроны неостриатума получают возбуждающую глутаматергическую синаптическую информацию через АМРА, каинатные и NMDA-рецепторы практически из всех областей неокортекса. Сами звездчатые нейроны ГАМК-ергические, то есть используют ГАМК как передающий информацию медиатор, реакция которого осуществляется через постсинаптический ГАМКА-рецептор. Постсинаптические ГАМКА-рецепторы локализованы как на дендритах и соме средних звездчатых стриатных нейронов, так и на нейронах бледного шара, энтопедункулярного ядра и ретикулярной части черной субстанции.

Средние звездчатые нейроны хвостатого ядра (nucleuscaudatus) и скорлупы (putamen, или неостриатум) морфологически идентичны, но отличаются нейрохимически. Одна популяция этих нейронов содержит ГАМК, динорфин, и вещество Р как котрансмиттеры и преимущественно экспрессирует D1-рецепторы. Эти нейроны посылают аксоны во внутренний паллидум (ГПв) и в ретикулярную часть черной субстаниции (ЧСрч) и дают начало прямому пути, который, тормозя интернейроны локальной сети таламуса, активирует нейроны таламокортикального входов. Вторая популяция средних звездчатых нейронов содержит ГАМК и энкефалин как котрансмиттер и преимущественно экспрессирует D2-рецепторы. Эти нейроны проецируются к внешнему паллидуму (ГПвне), дают начало непрямому пути и тормозят нейроны таламокортикального входа. Эти две популяции средних звездчатых нейронов, являясь морфологически неразличимыми, также не отдельны топографически в пределах стриатума. Такое совместное распределение нейронов предполагает, что они получают общий вход и, таким образом, они могут передать сходную информацию своим соответствующим целям. Однако различие целей и различие типов передатчика этих двух популяций обеспечивают разделение функций в пределах стриатума.

В том случае, когда непрямой ГАМК-ергический путь оканчивается на нейронах ретикулярного ядра таламуса, то ингибирование этих нейронов вызывает пачечную активность и осцилляции в таламо-кортикальных нейронах (burstneurons). Это очень интересное явление, так как обычно нейроны активируются с помощью возбуждающих систем. А здесь торможение, или гиперполяризация, вызывает пачечную активность в таламо-кортикалных нейронах. Причиной этой реакции является то, что в нейронах ретикулярного ядра таламуса и соматосенсорной коры локализованы два потенциал-зависимых канала: Ih-канал и низкопороговый Са2+-канал Т-типа (ICa2+T). Активируемый гиперполяризацией катионный Ih-канал, воротный механизм которого зависит от вторичных посредников, или канал Франчески If (для периферической системы), названный в честь его первооткрывателя, активируется при гиперполяризации, когда мембранный потенциал достигает -80 мВ. Низкопороговый Са2+-канал Т-типа IСа2+T открывается при гиперполяризации, когда мембранный потенциал достигает -90 мВ. Эти два канала взаимосвязаны, так как ингибирование IСа2+T-канала уменьшает пачечную активность If пейсмекерного канала.

Подробное описание функционирования Ih приведены в двух наших обзорах. Активируемые гиперполяризацией и модулируемые цАМФ HCN каналы способствуют непосредственной ритмической активации соматосенсорной коре и в ретикулярном ядре таламуса. Известны 4 изоформы субъединиц этого канала (HCN1-HCN4). Каналы HCN, или иначе Ih-каналы, похожи на потенциал-зависимые К+-каналы, они являются тетрамерными и составлены из мономерных субъединиц, состоящих из шести трансмембранных сегментов (S1—S6) с формирующей пору Р-петлей между S5- и Б6-сегментами или доменами. Различные HCN-субъединицы могут быть совместно объединены друг с другом и формировать гетеромультимерный комплекс, значительно увеличивая разнообразие нативных Ih-каналов. Канал HCN1 показывает минимальное изменение в ответ на связывание цАМФ (+4 мВ) со специфическим цАМФ-связывающим участком, тогда как НСК2-капал показывает выраженное изменение (+17 мВ). Коэкспрессия HCN1 и HCN2 формирует гетеромультимерный канал и приводит к Ih-токам, которые имеют тенденцию приобретать промежуточные свойства относительно HCN1 и HCN2 гомомерных каналов.

Экспериментальные результаты позволяют предположить, что Ih-канал и низкопороговый Са2+-канал Т-типа (IСа2+T) работают в тандеме. Гиперполяризация открывает Ih-канал и катионный ток деполяризует мембрану до порогового уровня и вызывает спайк. Гиперполяризация открывает также IСа2+T канал. Вошедший внутрь Са2+ индуцирует Са2+-зависимый синтез цАМФ, который, связываясь с CNBD локусом HCN-субъединиц, резко усиливает активность канала. Так как HCN1-субъединица слабо реагирует на связывание цАМФ, то уменьшение HCN1-субъединиц в составе канала повышает пейсмекерную активность, а увеличение HCN1-субъединиц в составе канала понижает пейсмекерную активность. Анализ приведенных экспериментальных данных показывает, что одним из основных механизмов длительной регуляции активности Ih-пейсмекера является модификация количества HCN1-субъединиц в композиции или в составе пейсмекерного канала. Предполагается, что источником сонных веретен и пик — волновых разрядов в ЭЭГ, является Ih-пейсмекерный канал, локализованный в ретикулярном ядре таламуса и в пирамидных нейронах 3, 4 и 5 слоя соматосенсорной коры. Фармакологические исследования подтверждают это предположение.

Ретикулярное ядро таламуса является структурой, которая получает ГАМК-ергическое торможение из базальных ганглий — ключевых структур, которые участвуют в реализации поведения. Обзор экспериментальных работ показал, что благодаря локализации Ih и ICa2+T-каналов в нейронах ретикулярного ядра таламуса, неокортекса гиперполяризация и деполяризации вызывают пачечные разряды в нейронах, которые активируют таламокортикальные сети и способствуют процессам реализации поведения.

Взаимодействие Ih и ICa2+T-каналов (рис. 3) описано с помощью схемы и количественной модели.

Тандем Ih и ICa,T работает следующим образом.

Гиперполяризация открывает Ih-канал мембрана деполяризуется на величину N. Одновременно гиперполяризация открывает ICa2+T-канал. Са2+ входит в клетку, усиливает аденилат циклазу, повышает концентрацию цАМФ. цАМФ связывается с CNBD-доменом и усиливает воротный механизм на величину М.

Общая величина деполяризации IhDep = N+M.

Когда Ih-канал состоит из 4 HCN1-субъединиц, при взаимодействии цАМФ с CNBD HCN1-субъединицы воротный механизм усиливается и деполяризация повышается на 4 mV.

При этом: 4(HCN1); IhDep = N+(4×4) mV = N+16 mV.

При взаимодействии цАМФ с CNBD НСN2-субъединицы воротный механизм усиливается и деполяризация повышается на 17 mV.

Когда уменьшается содержание HCN1-субъединицы в композиции канала, то увеличивается содержание НСN2-субъедииицы, то есть за счет кругооборота Ih-канал теряет HCN1 -субъединицы и замещает их НСN2-субъединицами

Субъединичные композиции:

3(HCN1) и 1(HCN2); IhDep = N+(3 х 4)mV + (1 х 17)mV = N+29 mV

2(HCN1) и 2(HCN2); IhDep = N+(2 x 4)mV + (2 x 17)mV = N+42 mV

1(HCN1) и 3(HCN2); IhDep = N+(1 x 4)mV + (3 x 17)mV = N+55 mV

4(HCN2); Ih Dep = N+ (4 x 17)mV = N+68 mV ГАМК-ергические, поэтому потеря HCN1 субъединиц повышает пейсмекерную активность Ih-канала.

Таким образом, аксоны нейронов неостриатума вызывают пачечную активность в таламических и корковых нейронах и запускают таламо-кортикальные сети, которые участвуют в регуляции моторного поведения. Устойчивый уровень активности нигростриарной дофаминергической (ДА) системы обеспечивает устойчивое торможение стриатных выходов.