Изменения парадоксального сна на доклинической и клинической стадии у животных и при болезни Паркинсона у человека

Ранее мы привели ряд фактов, ослабляющих гипотезу об iRBD как раннем немоторном маркере БП и ограничивающих его применение при диагностике доклинических стадий. Признается необходимость дальнейшего поиска ранних маркеров БП, в том числе полисомнографических, доступных для широкого применения в клинике. Ускорения поиска таких маркеров можно достичь при создании моделей доклинической стадии у животных. При умеренном угнетении функции протеасом в разработанной нами модели доклинической стадии БП у крыс при отсутствии моторной дисфункции выявлены изменения архитектуры сна — увеличение общего времени парадоксального сна на 40% во время неактивной фазы суток. Это увеличение обусловлено возрастанием средней длительности его эпизодов, что указывает на активацию механизмов поддержания парадоксального сна; число эпизодов не изменяется. Анализ спектральных характеристик ЭЭГ свидетельствует о повышении пропорции поверхностного парадоксального сна. Следовательно, модель доклинической стадии паркинсонизма у крыс, созданная на основе пролонгированной дисфункции протеасомной системы, не сопровождается дегенерацией большого числа ДА-ергических нейронов черной субстанции и нарушениями моторного поведения, но приводит к изменениям временных характеристик парадоксального сна как показателя немоторного поведения. Отмеченные в доклинической стадии увеличение уровня тирозингидроксилазы (на 10%) и содержания Нsр70 (на 47%) в большинстве выживших нейронов компактной части черной субстанции ставят вопрос, не является ли увеличение общего времени парадоксального сна ранним немоторным маркером повышенного уровня доступных для мобилизации компенсаторных и нейропротективных резервов ДА-ергической нигростриатной системы в доклинической стадии, когда еще не проявляются нарушения моторного поведения?

Мы предположили, что ответу на этот вопрос может помочь изучение тех же показателей на модели клинической стадии: если он маркер доклинической стадии, то при истощении нейропротективных резервов ДА-ергической нигростриатной системы в клинической стадии его признаки могут не проявиться. Показано, что глубокое снижение протеасомной функции характеризуется увеличением представленности поверхностного медленного сна и парадоксального сна в модели при пролонгировании до 21 дня и отчетливой тенденцией к уменьшению продолжительности парадоксального сна в модели при пролонгировании до 28 дня. Изменения сна в первой модели клинической стадии, сочетающиеся с появлением первых симптомов моторной дисфункции и снижением уровня Hsp70i, могут быть признаком ускорения процесса дегенерации ДА-ергических нейронов и крайнего напряжения компенсаторных и нейропротективных механизмов, а уменьшение парадоксального сна во второй модели клинической стадии, соответствующее падению уровня тирозингидроксилазы и содержания шаперона Hsp70i в нейронах компактной части черной субстанции, может отражать, по-видимому, истощение компенсаторных и нейропротективных механизмов. Высказано предположение об изменениях временных показателей парадоксального сна и спектральных характеристик ЭЭГ в эпизодах парадоксального сна и медленного сна, выявленных в моделях пролонгированных доклинической и клинических стадий БП как признаках, отражающих состояние компенсаторных и нейропротективных резервов нигростриатной ДА-ергической системы на разных этапах развития БП.

К сожалению, данные о влиянии лактацистина и других ингибиторов протеасомной системы на показатели сна и бодрствования в литературе отсутствуют. Увеличение парадоксального сна было найдено через 2—3 недели после введения 6-гидроксидофамина крысам в цистерну мозга или в стриатум и после внутрибрюшинного введения МФТП мышам. МФТП вызывал увеличение парадоксального сна, близкое по величине к действию лактацистина у крыс при дегенерации около трети нейронов черной субстанции. Однако авторы не располагают данными о точной локализации действия МФТП и полагают, что изменения парадоксального сна обусловлены его влиянием не только на ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, но и другие медиаторные системы. Кроме того, авторы не связывают эффекты МФТП с моделью доклинической стадии.

Показано, что у пациентов на клинической стадии БП (когда дегенерируют более половины нейронов черной субстанции и компенсаторные резервы нигростриатной системы могут истощаться) по сравнению со здоровыми добровольцами обнаружено уменьшение общего времени всего ночного сна (на 18%) и пропорции парадоксального сна (в 2 раза). В наших опытах при глубоком угнетении функции протеасом после локального введения лактацистина в черную субстанцию у крыс выявлена только тенденция к уменьшению парадоксального сна, несмотря на глубокое снижение показателей компенсаторных процессов и уровня шаперона Hsp70i. Такое значительное сокращение времени парадоксального сна у пациентов с БП может быть обусловлено вовлечением в процесс деградации более широкого круга структур, участвующих в его регуляции. В работе сообщается, что сокращение общего времени парадоксального сна обнаруживается только после обширного поражения сублатеродорзального ядра, которое включает субпопуляцию нейронов с восходящими проекциями.

A.A. Буриков и O.A. Андриенко показали, что у пациентов с БП в сравнении со здоровыми добровольцами происходит уменьшение не только ночного, но и дневного парадоксального сна. Анализ дневного сна — более легкая и более дешевая процедура по сравнению с анализом ночного сна. Полученные данные позволяют рекомендовать изучение дневного сна как более дешевой и более доступной для клиник процедуры по сравнению с регистрацией ночного сна; она не требует помещения пациента в стационар и более адекватна при широких профилактических обследованиях населения.