Ферменты процессинга Aβ

Как известно, для увеличения содержания Aβ необходимыми условиями являются либо увеличенный синтез белка-предшественника АРР, или снижение активностей Aβ деградирующего белка неприлизина и α-секретазы, либо активация β- и γ-секретаз — ферментов, ответственных за процессинг Aβ из APP Поэтому еще недавно их ингибиторы рассматривались как перспективные терапевтические средства для лечения БА. Однако необходимо учитывать, что такое воздействие может повлиять на процессы пролиферации, миграции и созревания нервных клеток, поскольку продукты ферментативной деградации АРР, такие как sAPPα и sAPPβ, играют важную роль в этих компенсаторных процессах. Здесь же уместно отметить, что помимо APP одним из субстратов γ-секретазы является Notch-рецептор. Его внутриклеточный фрагмент, образующийся в результате деятельности γ-секретазы, проникает в ядро и инициирует синтез соединений, ответственных за направленность нейрональной дифференцировки в развивающемся мозге и за образование новых синаптических контактов у взрослых организмов. Таким образом, активация β- и γ-секретаз не только способствует повышению уровня Аβ, вызывающего апоптоз, но одновременно и стимулирует появление соединений, ответственных за активацию регенеративных процессов в мозге. Интересно отметить, что такой сильный стресс, как острая ишемия мозга, сопровождается снижением активности неприлизина и α-секретазы на фоне увеличения синтеза APP, что приводит к увеличению уровня Аβ. Подобные изменения сопровождаются нарушением долговременной и кратковременной памяти. На основании этих данных можно предположить, что в условиях острого стресса (травма, ишемия, воспаление, вызванное инфекционным агентом) мозг переходит из режима нормального функционирования в режим выживания, который связан с инициацией гибели пораженных клеток, нейропротекцией клеток с небольшим нарушением и стимуляцией процессов установления новых межклеточных контактов и нейрогенеза. Aβ является одним из ключевых соединений, участвующих в запуске этих процессов. Исследования свидетельствуют, что нервные клетки способны выживать и в условиях повышенных концентраций Aβ за счет активации синтеза белков, обладающих нейропротективной активностью, таких как Thimet олигопептидаза, транстиретин и, конечно, семейство белков теплового шока.