Факторы, влияющие на метаболизм Aβ

Возраст. Старение нормально функционирующего мозга сопровождается многочисленными изменениями морфологических и биохимических свойств составляющих его структур и как следствие — их функций. Гибель нейронов и нарушение нейрональных сетей приводит к ухудшению памяти и снижению способности к обучению, которые свойственны пожилому возрасту. В случае патологических нарушений биохимических процессов, протекающих в нервной ткани, происходит развитие различных нейродегенеративных заболеваний, имеющих как общие, так и специфические черты и способствующих ускорению процессов старения и гибели мозга и организма в целом. Морфологически разные структуры мозга также меняются с возрастом по-разному. Так, например, при нормальном старении мозга происходит атрофия гиппокампа, обуславливающая умеренное нарушение памяти. Степень атрофии гиппокампа находится в прямой зависимости от возраста и выражена сильнее у мужчин, чем у женщин. Поскольку высшие функции мозга зависят от координированного действия разных участков мозга, нарушение связывающих их нейрональных цепей с возрастом также приводит к существенным изменениям когнитивных функций. В частности, детальный анализ свидетельствует о существовании определенных паттернов таких возрастных изменений в белом веществе мозга даже при нормальном старении, что отражается на поведении.

В ходе старения организма и мозга в них происходит снижение скорости метаболических процессов, в частности, обмена глюкозы и связанных с этим изменений энергетических процессов. Нарушение липидного обмена и накопление продуктов перекисного окисления липидов, являющихся токсичными для нервных клеток, также характерны для тареющего мозга. Имеются данные, свидетельствующие о корреляции между уровнем содержания в мозге продуктов перекисного окисления липидов и патогенезом БА. Старение мозга многие ученые связывают с нарушением гомеостаза кальция, а выдвинутая ими теория «кальциевого старения мозга» связывает процессы угасания когнитивных способностей мозга со снижением синаптической пластичности нервных клеток. В обзоре проведен анализ накопленных к настоящему моменту данных, свидетельствующих, что изменения функций мозга прямым образом связаны с изменением метаболического статуса стареющих нейронов и их кальциевого гомеостаза, и в данном контексте первостепенное значение имеет нарушение функций митохондрий. Накопление Aβ в стареющем мозге, и в частности в митохондриях, является одним из факторов, ведущим к нарушению функций нейронов.

Мембраны клеток мозга пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, характеризуются достоверно более низкими концентрациями холестерина и в связи с этим аномальным составом липидных рафтов, что ведет к потере части связанных с этими липидными доменами функционально активных белковых комплексов, в частности плазминоген-связывающих и активирующих молекул. При БА также наблюдается низкий уровень содержания холестерина в белом веществе мозга без изменения в нем общего содержания жирных кислот. С использованием современных методов липидных исследований (shotgun lipidomics) было проведено сравнительное исследование более 800 видов липидных молекул из ткани мозга при БА и обнаружено существенное снижение уровня сфингомиелина (также одного из основных компонентов липидных рафтов) и увеличение церамидов по сравнению с контролем. Также в более ранних исследованиях было показано существенное снижение уровня ганглиозидов в различных структурах мозга в ходе старания и при развитии БА.

Как было показано с использованием культур фибробластов человека, метаболизм APP существенно изменяется с возрастом, что выражается в снижении образования его нейропротекторных фрагментов sAPPα и sAPPβ. Это является как следствием изменения уровня экспрессии самого АРР, процессов его гликозилирования и транспорта, так и снижением содержания пресенилинов и ВАСЕ. Вместе с изменением состава клеточных мембран, и особенно холестерина, это ведет к существенным сдвигам в амилоидном метаболизме.

Характер накопления Aβ в ходе старения и при амилоидной ангиопатии мозга, а также места накопления сенильных бляшек при БА предполагают, что при этих патологиях нарушается отток Aβ через капилляры и более крупные сосуды мозга, вокруг которых и локализуются амилоидные депозиты. Это может быть следствием снижения активности периартериальных и лептоменингиальных путей оттока интерстициальной жидкости вследствие старения церебральных артерий и накопления в них холестерина. Поскольку риск развития БА существенно повышен у пациентов с цереброваскулярными нарушениями, любые средства их предупреждения и терапии, ведущие к нормализации выведения Aβ и других токсичных метаболитов из ткани мозга, также рассматриваются как перспективное направление в клинической неврологии. Важно отметить, что при развитии терапии БА с помощью вакцин против Aβ необходимо учитывать как скорость их доставки в различные участки мозга вследствие нарушения мозгового кровообращения, так и снижение скорости удаления Aβ и его фрагментов из ткани мозга пожилых людей.

Еще одним важным процессом в развитии связанных со старением патологий является нарушение посттрансляционных модификаций белков, приводящее к формированию нефункциональных структурных белков и ферментов. Большое число белков и ферментов также являются субстратами окислительных процессов, и накопление их окисленных производных действительно имеет место в мозге пациентов с БА. Данные ряда авторов свидетельствуют, что 4-гидроксиноненал (HNE), являющийся побочным продуктом перекисного окисления липидов, может образовывать ковалентные связи с белками по их гистидиновым и лизиновым аминокислотным остаткам, и содержание таких модифицированных белков в мозге повышено при БА. Подобная модификация функционально активных соединений, например переносчика глутамата, ведет к существенному нарушению функционирования клеток и рассматривается некоторыми авторами как один из факторов цитопатологии, наблюдаемой при БА. HNE-модифицированные белки обнаружены у таких пациентов не только в патологических нейронах, содержащих нейрофибриллярные клубки, но также и в нормально выглядящих пирамидальных нейронах. Как было показано, НЕП также подвергается с возрастом HNE-модификации, и содержание окисленного и HNE-модифицированного НЕП у больных, страдающих болезнью Альцгеймера, выше, чем у пациентов контрольной возрастной группы.

В процессе старения и при развитии БА наблюдается существенный дефицит активности амилоид-деградирующих ферментов и эти изменения носят селективный характер в зависимости от структурной и клеточной локализации исследуемых ферментов. Так, например, с возрастом уровень экспрессии НЕП существенным образом снижается в коре и гиппокампе, но практически не изменяется в стриатуме, и именно в этой структуре не наблюдается формирования амилоидных депозитов. Уровень ИДФ также в большей степени снижается с возрастом в гиппокампе и при БА является более окисленным по сравнению с мозжечком. Однако вокруг сенильных бляшек уровень экспрессии ИДФ оказывается повышенным, что, возможно, является отражением активации защитных, компенсаторных механизмов, обеспечивающих расщепление амилоидных олигомеров, высвобождающихся из амилоидных отложений. Это согласуется с данными других авторов, показавших повышение уровня экспрессии НЕП в реактивной астроглии вокруг сенильных бляшек, а также в ответ на повышение содержания Aβ42 и гипоксию. Таким образом, у клеток мозга есть механизмы, способные приводить к повышению уровня экспрессии амилоид-деградирующих ферментов, что заслуживает более детального изучения и является в настоящее время одной из интенсивных областей научных исследований.

Гипоксия и ишемия мозга. В настоящее время не вызывает сомнений, что нарушение мозгового кровообращения и обусловленные ими ишемия и гипокия мозга являются одними из основных факторов, повышающих риск развития васкулярной деменции и БА. Так, частота развития БА у пациентов, перенесших инсульты, намного выше, чем в других обследованных группах. Гипоксия и ишемия мозга являются одними из наиболее часто встречаемых патологий и возникают как в результате нарушения снабжения мозга кислородом при патологии кровообращения, так и вследствие изменения факторов окружающей среды. Гипоксия мозга может иметь место на любых этапах развития и жизнедеятельности человека и животных, и ЦНС особенно чувствительна к ее действию.

Метаболизм амилоидного пептида при гипоксии и ишемии изменяется довольно существенным образом как на уровне экспрессии АРР, так и его расщепления секретазами. Амилоид-деградирующие ферменты также являются весьма чувствительными к изменению уровня содержания кислорода и окислительному стрессу, и экспрессия их генов существенно снижается при гипоксии и ишемии. Как было показано в наших исследованиях, выполненных в рамках программы РАН «Фундаментальные науки медицине», у животных, подвергавшихся действию как пренатальной, так и постнатальной гипоксии, а также при ишемии мозга наблюдается повышение уровня экспрессии APP и снижение уровня активности неамилоидогенной α-секретазы, проявляющееся в снижении содержания нейропротекторной формы sAPPα. На модели ишемии нами также было показано, что нарушение снабжения тканей мозга (например гиппокампа) кислородом ведет к повышению активности амилоидогенной β-секретазы. У крыс, перенесших пренатальную гипоксию, уровень экспрессии НЕП и его аналога ECE-1 как в коре, так и стриатуме существенно ниже по сравнению с контрольными животными, что может вести к дефициту данных амилоид-деградирующих ферментов в постнатальном онтогенезе и увеличивать риск развития нейродегенеративных заболеваний. У этих животных также снижена пластичность нервной системы и наблюдается когнитивный дефицит. Результаты наших исследований поддерживают гипотезу о том, что перенесенные в раннем возрасте заболевания и стрессы запускают каскад реакций, в том числе на генетическом уровне, которые предопределяют развитие БA в зависимости от действия факторов окружающей среды, включая образ жизни, диету и гормональный статус.

В целом, данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что гипоксия и ишемия ведут к сдвигу процессов амилоидного метаболизма в сторону накопления амилоидного пептида, и в связи с этим нарушение мозгового кровообращения является фактором риска развития БA. Среди методов профилактики патогенного действия гипоксии и, возможно, ишемии гипоксическое прекондиционирование может оказаться довольно перспективным, поскольку в наших исследованиях показано, что оно способно предотвращать изменение уровня экспрессии амилоид-деградирующих ферментов, а также ферментов, катаболизирующих APP по неамилоидогенному пути.