Десимпатизация сердца на моделях доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона

Органические и функциональные изменения в сердце. Проведенные нами исследования на мышах на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма позволили выявить изменения в морфологии и функционировании различных отделов сердца. На досимптомной стадии увеличивается масса правого и левого желудочков соответственно на 23% и 15% (табл. 7). В этих же отделах сердца происходит увеличение площади кардиомиоцитов на 34% и 21%. На ранней симптомной стадии, несмотря на увеличение массы всех отделов сердца, площадь кардиомиоцитов снижается. Это противоречие можно объяснить существенным разрастанием соединительной фиброзной ткани. Действительно, на досимптомной стадии в миокарде желудочков наблюдается развитие фиброзной ткани диффузного характера, более выраженное в правом желудочке, которое на ранней симптомной стадии сменяется выраженным фиброзом обоих желудочков.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на досимптомной стадии паркинсонизма происходит гипертрофия миокарда желудочков и межжелудочковой перегородки за счет увеличения размера кардиомиоцитов — продольного и поперечного диаметра, и выраженности фиброза. Вероятно, наблюдаемые изменения в морфологии различных отделов сердца вызваны увеличением систолического давления крови в малом круге кровообращения и компенсаторной гипертрофией миокарда.

Хорошо известно, что при гипертрофии миокарда у человека наблюдаются нарушения систолы (сокращение) и диастолы (расслабление) сердца. Похожие изменения отмечены и у мышей на досимптомной стадии паркинсонизма — сила сокращений левого желудочка снижена на 36%, а правого — на 45% (см. табл. 7). Следовательно, уже на досимптомной стадии паркинсонизма происходят изменения амплитудно-временных параметров сокращения. Сила сокращения различных отделов сердца, сниженная на досимптомной стадии, в еще большей мере снижается на ранней симптомной стадии. Однако временные параметры сокращения — длительность сокращения, длительность расслабления и общая длительность сокращения, существенно уменьшаются на досимптомной стадии и по мере прогрессирования паркинсонизма не изменяются.

Гипертрофия миокарда желудочков мышей при паркинсонизме, выявленная нами при гистологическом исследовании, отчетливо проявляется в функционировании сердца. Так, у мышей на ранней симптомной стадии паркинсонизма ударный объем крови выше по сравнению с контролем. Увеличение частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объемов крови у мышей на ранней симптомной стадии паркинсонизма может быть вызвано повышенной чувствительностью десимпатизированного сердца к циркулирующим катехоламинам. На ранней симптомной стадии выявлены существенные изменения в фазовой структуре сердечного цикла, т.е. на быстрое изгнание крови затрачивается 36%, а на медленное изгнание 64% времени от периода изгнания крови, что отличается от контрольных показателей, составляющих соответственно 33% и 67%. Следует отметить, что в фазу быстрого изгнания крови из желудочков сердца в системный кровоток поступает максимальное количество крови.

Норадренергическая денервация сердца и ее проявления. Имеются единичные данные о том, что у пациентов на доклинической стадии БП наблюдается десимпатизация сердца. Поэтому важно было оценить, наблюдаются ли подобные изменения у мышей при паркинсонизме на досимптомной стадии. В наших исследованиях на экспериментальных моделях досимптомного и раннего симптомного паркинсонизма, создаваемых введением МФТП, также выявлена десимпатизация сердца. Согласно литературным данным, МФТП/МФП+ интоксикация происходит за счет захвата нейротоксина в норадренергические нейроны переносчиком норадреналина. Действительно, у мышей, крыс и обезьян МФТП/МФП+ вызывают деградацию терминалей аксонов периферических норадренергических нейронов, о чем свидетельствует уменьшение накопления радиолиганда 123I-MIBG — маркера обратного захвата норадреналина. Более того, показано, что под воздействием МФП+норад-ренергические нейроны в культуре погибают по пути апоптоза, о чем свидетельствует увеличение числа апоптотических ядер и наличие активированной каспазы-3.

Известно, что концентрация норадреналина, которая коррелирует с норадренергической иннервацией сердца, у лабораторных мышей самая большая в правом и левом предсердиях, меньше в правом желудочке и самая низкая в левом желудочке. Снижение норадренергической иннервации сердца может сопровождаться уменьшением концентрации норадреналина в различных отделах сердца и повышением реакции на норадреналин. В наших исследованиях показано, что сила сокращения миокарда правого предсердия животных в ответ на норадреналин на досимптомной стадии паркинсонизма увеличивается в 3-5 раз по сравнению с контролем (табл. 8). В левом предсердии максимальная положительная реакция силы сокращения на 230% больше, чем в контроле, а в правом желудочке — на 116%. У мышей на досимптомной и ранней симптомной стадии паркинсонизма происходит значительное увеличение силы сокращения в ответ на норадреналин. Вероятно, на данной стадии паркинсонизма для поддержания сократительной функции миокарда существенно повышается чувствительность регуляторного белка тропонина С к ионам кальция. Однако это предположение требует экспериментального подтверждения.

Следует отметить, что на ранней симптомной стадии паркинсонизма по сравнению с досимптомной стадией наблюдается снижение положительной инотропной реакции на норадреналин практически во всех отделах сердца. Это может свидетельствовать о том, что несмотря на наличие гипертрофии миокарда наступает срыв компенсации, и чувствительность к норадреналину существенно снижается. Следовательно, существенная перестройка морфологии и функций сердца, а также изменение чувствительности к норадреналину происходят уже на досимптомной стадии паркинсонизма. Вероятно, сердце по сравнению с другими органами отличается повышенной чувствительностью к воздействию МФТП. В пользу этого свидетельствуют результаты о том, что на модели ранней симптомной стадии паркинсонизма, вызванной однократным введением МФТП в дозе 30 мг/кг, наибольшая концентрация токсина — МФП+, была выявлена в сердце, меньшая — в печени и легких, и незначительная в почках и мозге. МФП+быстрее всего выводится из мозга, сердца и печени, менее быстро из легких и почек. Несмотря на то что в сердце самая высокая концентрация МФП+/МФТП, окислительная способность данного органа, измеренная in vitro, была гораздо меньше, чем в печени. Предположение о том, что высокая концентрация МФП+ в сердце обусловлена его накоплением в норадренергических нейронах, было проверено на крысах, которым предварительно вводили 6-гидроксидофамин для разрушения норадренергических нейронов или ЕХР561 для ингибирования его захвата в норадренергические терминали. Ни одно из указанных воздействий не изменяло уровень МФП+в сердце или других органах и не влияло на скорость его выведения из сердца. Высокая концентрации МПП+ в сердце, очевидно, не является результатом его накопления в норадренергических нейронах. Вероятно, накопление происходит в других клетках сердца и вполне возможно, что местом накопления МФП+ могут являться кардиомиоциты или фибробласты. Однако механизм влияния МФТП на кардиомиоциты и фибробласты до сих пор неизвестен.

В нашем исследовании показано, что на досимптомной стадии паркинсонизма концентрация норадреналина в желудочках снижается на 14%—21%, но снижение в правом предсердии более выражено (на 29%) (табл. 9). На ранней симптомной стадии концентрация норадреналина в большей мере снижена в левом предсердии (на 34%) и в правом желудочке (на 31%). В миокарде правого предсердия наблюдается увеличение концентрации норадреналина до нормы, что может быть вызвано снижением активности ферментов деградации норадреналина или повышением активности ферментов его синтеза.

На досимптомной стадии паркинсонизма происходит повышение концентрации адреналина в левом предсердии, правом и левом желудочке (см. табл. 9). Вероятно, местом его синтеза являются адренергические нейроны интрамуральных ганглиев, так называемые СИФ-клетки (слабая интенсивность флуоресценции). Возможно, изменение синтеза адреналина в СИФ-клетках может быть компенсаторной реакцией на гибель постганглионарных норадренергических нейронов, с чем и может быть связано снижение концентрации норадреналина. ДА является предшественником синтеза норадреналина, и его концентрация снижается в желудочках и несколько повышается в предсердиях на досимптомной стадии паркинсонизма. Вероятно, активность ферментов синтеза как норадреналина, так и ДА в желудочках снижается уже на досимптомной стадии паркинсонизма. Об этом может косвенно свидетельствовать снижение на 12—24% концентрации ДОФУК -продукта ферментативной деградации дофамина.