Белки предшественники амилоидов

APP представляет собой крупный конститутивный трансмембранный белок. Существуют три изоформы АРР, отличающиеся по молекулярному весу и представленные в разных соотношениях в нейроне. APP входит в семейство интегральных мембранных белков, в котором представлены также APLP1 и APLP2, которые обладают высокой степенью гомологии с АРР, но не содержат последовательности Aβ. Хотя клеточные функции семейства APP до сих пор остаются не вполне понятными, существуют данные о том, что все три белка вовлечены в аксонный транспорт и необходимы для нормального развития нервной системы млекопитающих. Он необходим для клеточной адгезии, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий. При этом в мембраносвязанном состоянии APP могут выполнять сигнальную рецепторную функцию в процессе нейрогенеза и принимать участие в образовании и поддержании синапсов и увеличении синаптической плотности. APP в клетках локализован как в наружных плазматических, так и внутриклеточных мембранах, и его амилоидогенный протеолиз происходит преимущественно в компартментах мембран, богатых холестерином и ганглиозитом GM1 (так называемых липидных рафтах).

Белки семейства APP (695-770 АК) состоят из гидрофильного N-концевого внеклеточного домена, гидрофобного трансмембранного домена и С-концевого цитоплазматического домена (рис. 1). Сравнение ДНК человека и других млекопитающих показывает высокую степень консервативности гена АРР: установлена 100-процентная идентичность АРР-695 из мозга человека и обезьян. В нейронах ЦНС доминирует изоформа АРР-695, а формы АРР-770 и АРР-751 присутствуют в следовых количествах. APP синтезируется и гликозилируется в эндоплазматическом ретикулуме, затем переносится в комплекс Гольджи для созревания перед транспортом к клеточной поверхности. Был идентифицирован ряд молекулярных шаперонов, которые принимают участие в данном процессе, в том числе при высокой температуре (HtrA). Представленные данные косвенно свидетельствуют об участии APP в энергетических процессах нейронов. В норме биологическая функция APP состоит в перемещении клеточного материала внутри нейронов, регуляции синапсогенеза и нейрональной трансмиссии, а также в обеспечении внеклеточной адгезии и миграции. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и в восстановлении после повреждений. Если молекула APP сразу после синтеза активно фосфорилируется, то дальнейший процессинг происходит при участии α-секретазы по неамилоидному пути в направлении от центра к периферии (см. рис. 1). Фосфорилированный APP продвигается к мембране, где от него отщепляются фосфаты. При нормальных условиях около 90% APP расщепляется по неамилоидному пути. Активация гена DYRK1A способствует фосфорилированию APP по Thr-668 in vitro и in vivo, которое может приводить к образованию фрагментов. При недостаточном фосфорилировании процессинг молекул APP переключается при участии β-секретазы на амилоидный путь. Финальное расщепление APP γ-секретазой при амилоидном процессинге может происходить по нескольким участкам. В результате образуются пептиды длиной 39-43 аминокислотных остатков, но преимущественными вариантами являются Аβ40 и Аβ42. Продукты расщепления APP α-секретазой (не амилоидный путь) также подвергаются дальнейшему протеолизу под действием γ-секретазы. Однако этот процесс не ведет к образованию амилоидного пептида. Важно отметить, что образующиеся в результате процессинга α- и γ-секретаз крупные и растворимые фрагменты APP выполняют защитные функции: имеют нейротрофические свойства, являются нейропротекторными и необходимы для нормального функционирования нейронов, в частности для синаптогенеза и для формирования памяти. Как при амилоидном, так и неамилоидном процессинге APP действие γ-секретазы ведет к образованию внутриклеточного концевого фрагмента (AICD), который является фактором транскрипции и, вероятно, регулирует уровень экспрессии как самого APP по принципу обратной связи, так и амилоид-деградируюгцего фермента неприлизина.