Активация компенсаторных механизмов при болезни Альцгеймера

В настоящее время не вызывает сомнения, что болезнь Альцгеймера (БА) возникает задолго (20-30 лет) до момента ее клинической манифестации. На рис. 1 представлена временная динамика развития патологии и ее поведенческие проявления при БА. Поэтому некоторые исследователи склонны рассматривать БА как болезнь адаптации. В течении болезни можно выделить состояние предболезни, когда отдельные симптомы слабо выражены, а их сочетание не представляет какого-либо определенного симптомо-комплекса.

Естественно предположить, что в организме имеются системы, активация которых способна затормозить, а возможно, и полностью приостановить развитие патологического процесса. Знание этих компенсаторных механизмов открывает новые перспективы ранней диагностики и лечения через активацию этих эндогенных защитных механизмов. До настоящего времени исследованию этих механизмов при заболеваниях с длительным скрытым латентным периодом уделялось очень мало внимания. Причина, по всей видимости, заключается в невозможности их обнаружения в клинике, когда болезнь уже находится на стадии манифестации, а компенсаторные механизмы в стадии декомпенсации. Однако в последние годы в связи с интенсивным поиском ранних маркеров заболевания, а также благодаря развитию новых методов прижизненного исследования мозга, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) и одиночная фотонно-эмиссионная томография (SPECT), появляется все больше данных, освещающих различные аспекты активации компенсаторных механизмов при БA. Во многом их изучению способствуют исследования на моделях БA у животных.

Наши работы по исследованию этих механизмов были проведены на модели спорадической формы БA на ольфакторно-бульбэктомированных (ОБЭ) животных, то есть животных с удаленными обонятельными луковицами, которые, как было показано, характеризуются морфологическими, поведенческими и биохимическими маркерами, характерными и для БА, включая потерю пространственной памяти, развитие депрессивноподобного состояния, гибель нейронов в специфических структурах мозга, ответственных за память, дефицит холинергической и серотонинергической систем мозга, повышение уровня мозгового Aβ и т.д..

Для нас, прежде всего, представляло большой интерес исследовать особенности динамики развития нейродегенеративного процесса у ОБЭ животных. С этой целью проведено тестирование уровня пространственной памяти в разные сроки после операции по удалению обонятельных луковиц, а также в эти же сроки выполнен ряд биохимических, биофизических и морфологических исследований по изучению мозга этих животных, позволивших сопоставить полученные характеристики. Обучение и тестирование памяти проводили в водном лабиринте Морриса. Статистическая обработка результатов проведена с использованием факторного анализа (One Way ANOVA). На рис. 2 представлены данные Post hok анализа поведенческих экспериментов.

Из представленных на рис. 2 данных следует, что на протяжении 16 месяцев после бульбэктомии отмечается определенная динамика изменения уровня пространственной памяти, о которой судили по достоверности увеличения времени пребывания в отсеке обучения по сравнению с индифферентными секторами. Ложнооперированные (ЛО) животные хорошо помнили отсек обучения, о чем свидетельствует как достоверность фактора выделения отсеков, так и значения времени пребывания в нем, достоверно превышающие время, проводимое животными, в других отсеках лабиринта Морриса на всех этапах тестирования памяти. ОБЭ животные демонстрировали своеобразную динамику изменения уровня памяти: резкое снижение способности к запоминанию отсека обучения в начальный период после операции затем сменялось ее восстановлением через 6 мес. после бульбэктомии, а в период с 8 по 16 мес. (конечная точка, когда проводили тестирование памяти) память у ОБЭ-мышей вновь ухудшалась.

Важно отметить, что одновременно с изменением показателей памяти у ОБЭ животных наблюдались изменения ряда других биохимических и биофизических характеристик. Для определения уровня мозгового Aβ использовали метод ELISA. Анализ микровязкости мембран, выделенных из переднемозговых структур, проводили методом ЭПР (эмиссионно-позитроиный резонанс) спиновых зондов совместно с Институтом биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (лаб. проф. Е.Б. Бурлаковой).

Из графиков, представленных на рис. 3А,Б, следует, что ухудшение пространственной памяти через 1,5 мес. и через год после бульбэктомии происходило на фоне увеличения уровня мозгового Ар. Особый интерес заслуживают результаты временной динамики нарушения микровязкости клеточных мембран, выделенных из грубой фракции синаптосом, и эндоплазматического ретикулюма клеток переднемозговых структур (кора, гиппокамп, подкорковые ядра переднего мозга) (рис. 3В,Г).

Известно, что в мембранах клеток мозга больных БА имеются нарушения системы гомеостаза пероксидного окисления липидов (ПОЛ) мембран, участвующей в регуляции клеточного метаболизма. Поэтому БА рассматривают как пример мембранной патологии, требующей систематического изучения изменений структуры и функций мембран на разных стадиях заболевания. Исследования с использованием метода ЭПР спиновых зондов позволили выявить изменения структуры (текучести) поверхностных областей липидного бислоя («липидный зонд») и прибелковых липидных доменов («белковый» зонд) мембран, изолированных из переднего мозга ОБЭ мышей в разные сроки после операции. На рис. 3В,Г приведены результаты этих исследований. Видно, что выраженность и направленность изменений текучести мембран различалась в разные сроки развития патологии. Более сильным изменениям подвержена текучесть прибелковых липидов, которые наиболее важны для функционирования ферментов, ответственных за образование Ар. Таким образом, бульбэктомия приводит к стадийным изменениям структуры мембран мозга мышей, которые по времени совпадают с изменением уровня Aβ в мозге ОБЭ животных и уровнем их пространственной памяти.

Таким образом, получены данные, подтверждающие комплексный характер изменений биохимических и поведенческих характеристик, свидетельствующих о фазном характере течения патологического процесса у ОБЭ животных, как это наблюдается и при БА.

Уникальной особенностью нашей модели явилось воспроизведение разных стадий БА, включая и длительную латентную фазу, когда наблюдалась нормализация многих поведенческих и морфо-биохимических показателей. Исследование мозга ОБЭ животных на этой стадии развития патологии открывает новые возможности в изучении эндогенных компенсаторных механизмов. Кроме того, следует отметить, что их активация может стать одним их самых ранних диагностических признаков, свидетельствующих о начале заболевания.

В связи с этим было интересно провести анализ собственных и литературных данных с точки зрения активации компенсаторных механизмов в мозге при развитии патологии альцгеймеровского типа. Наше внимание было уделено изложению фактического материала, трактовка которого не всегда может быть однозначной.