Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей

По данным научного прогнозирования, в ближайшие 15-20 лет показатели заболеваемости болезнями органов пищеварения могут увеличиться на 30-50 % за счет роста числа болезней, в основе которых лежат стрессовые, дискинетические и метаболические механизмы.

По данным ряда исследователей в среднем у 30-50 % детей с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта диагностируется функциональная или органическая патология желчевыводящих путей, занимающая второе ранговое место в их структуре. Уровень заболеваемости детского населения болезнями желчного пузыря и желчевыводящих путей составляет в среднем по РФ 20,09 ‰, варьируя по различным территориям в диапазоне от 14,52 (Северо-Кавказкий ФО) до 26,87 ‰ (Приволжский ФО), достигая по некоторым административным округам показателей заболеваемости 52,87 ‰ (Республика Татарстан), 48,09 ‰ (Республика Ингушетия, 43,84 ‰ (Тамбовская область). За последние 5 лет первичная заболеваемость в различных регионах увеличилась в среднем на 1,16-2,5 %.

Согласно литературным данным в структуре болезней печени и желчевыводящих путей у детей преобладают дисфункциональные нарушения, преимущественно по гипомоторному типу (52,8 %), в то время как гипермоторные дискинезии встречаются только у 14,2 % пациентов, а нормотония — только у 32,9 %. Повышенный интерес к изучению функциональных расстройств билиарного тракта у детей объясняется не только их широким распространением, но и неуклонным последующим ростом органической патологии желчевыводящих путей у этих пациентов. Усугубляют данное состояние аномалии развития билиарного тракта в совокупности с нарушениями липидного обмена, отягощенной наследственностью, сопутствующими гастроэнтерологическими заболеваниями, повышая риск развития хронического холецистита, желчнокаменной болезни.

Принято считать, что гепатобилиарная патология развивается преимущественно у детей школьного возраста. Однако исследования последних лет доказали, что в настоящее время гепатобилиарные функциональные расстройства диагностируются все чаще у детей дошкольного возраста, при этом среди заболевших преобладают лица женского пола. Кроме того, установлено, что в этиологии дисфункций билиарного тракта доля факторов окружающей среды может составлять от 14 до 36 %. Отмечено, что в районах с неблагоприятной экологической обстановкой гепатобилиарная патология встречается у детей в 3-4 раза чаще, чем на условно «чистых» территориях.

В то же время за последние годы отмечается увеличение заболеваемости и среди сельских жителей, прирост заболеваемости у которых за 2000-2008 гг. составил 27,73 % против 24,42 % среди городских детей. He вызывает сомнения и огромное влияние социальных факторов на развитие гепатобилиарной патологии. В структуре показателей детской неинфекционной заболеваемости в два раза увеличилась доля болезней, относящихся к так называемой психосоматической патологии, то есть к болезням адаптации, к которым относятся и дисфункциональные расстройства гепатобилиарной системы.

Рост заболеваемости детского населения гепатобилиарной патологией, тенденция ее «омоложения» и склонность к хронизации требуют дальнейшего изучения структуры факторов, способствующих развитию этой патологии. Однако, несмотря на множество работ, посвященных изучению патологии органов пищеварения у детей, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия, многие вопросы этиопатогенеза, диагностики, лечения билиарных дисфункций сохраняют актуальность до настоящего времени. Возникнув в детском возрасте, заболевания желудочно-кишечного тракта не только снижают качество жизни ребенка, но и определяют в последующем здоровье и трудоспособность взрослого человека.

Билиарный тракт (рис. 4.1.1) представляет собой сложную систему желчевыведения, включающую сеть внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, которые в последующем сливаются в общий печеночный проток. К последнему примыкает пузырный проток, по которому желчь депонируется в желчном пузыре в межпищеварительном периоде. В результате слияния общего печеночного протока с пузырным образуется общий желчный проток, который заканчивается билиарнопанкреатической ампулой со сфинктером Одди на задней стенке двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в желчевыводящей системе выделяют два функциональных сфинктера — сфинктер Мирици (при слиянии правого и левого печеночных протоков) и Люткенса (в месте перехода шейки желчного пузыря в пузырный проток).

Сфинктерный аппарат системы желчеотделения выполняет комплексные функции: регуляция рационального поступления желчи в кишку, предотвращение рефлюксов, что способствует наполнению желчного пузыря. Кроме обеспечения пассажа желчи, билиарные пути принимают участие в формировании окончательного состава желчи, поскольку их слизистая оболочка отвечает за процессы всасывания и секреции воды, хлоридов, бикарбонатов и др.

Процесс желчеобразования идет непрерывно, и суточный дебит желчи в среднем составляет 800-1500 мл, а поступление желчи происходит только в период приема пищи. Отсюда очевидна важная роль желчного пузыря и всего сфинктерного аппарата желчных путей в обеспечении нормального функционирования процессов пищеварения.

По своему составу желчь является поликомпонентным биохимическим субстратом, включающим желчные кислоты (67 %), фосфолипиды (22 %), белки (4,5 %), холестерин (4 %), билирубин (0,3 %), глютатион и растительные стероиды. Поступая в просвет кишечника, она обеспечивает целый ряд функциональных процессов, таких как нейтрализация соляной кислоты и пепсина, эмульгирование жиров и тем самым участие в их гидролизе, активизация кишечных и панкреатических ферментов, усиление всасывания жирорастворимых витаминов А, Д, К, Е, фиксация ферментов на ворсинах, поддержка перистальтики и тонуса кишечника, антибактериальное и противопротозойное действие, с желчью в просвет кишки выводятся метаболиты лекарственных и токсических веществ.

Регуляция работы желчевыводящей системы координируется и контролируется вегетативной нервной системой (plexus hepaticus, симпатическим и парасимпатическим отделом) и нейрогуморальными факторами (холецистокинином, гастрином, секретином), среди которых наиболее значимым влиянием обладает холецистокинин. Умеренное раздражение блуждающего нерва вызывает координированную активность желчного пузыря и сфинктеров, сильное раздражение — спастическое его сокращение, повышение тонуса симпатического звена — расслабление сфинктеров и снижение тонуса желчного пузыря. Необходимо отметить, что у большинства детей старшего возраста, особенно с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, преобладает парасимпатическая вегетативная нервная система, что обуславливает гипертонический тип дисфункции желчевыводящей системы.

В настоящее время не вызывает сомнения, что желчный пузырь, являясь висцеральным органом, находится под контролем многочисленных регулирующих влияний со стороны центральной и периферической нервной системы, в частности, ее энтерального отдела, гормонов и желудочно-кишечных пептидов, которые обеспечивают синхронизацию последовательных физиологических процессов желчевыделения. Наиболее изучено звено гуморальной регуляции, где ведущую роль в реализации скоординированного сокращения желчного пузыря и расслабления сфинктеров принадлежит прежде всего холецистокинину. Выявлено, что на чувствительность гладкой мускулатуры к холецистокинину может влиять функциональное состояние вегетативной нервной системы. В регуляции сокращения гладкой мускулатуры желчного пузыря установлена значительная роль норадреналина, который выделяется симпатическими постганглионарными волокнами и, действуя пресинаптически на вагусные нервные окончания в ганглиях желчного пузыря, уменьшает выделение ацетилхолина из вагусных нервных окончаний, тем самым нарушает моторную функцию желчного пузыря, желчных протоков и сфинктерного аппарата.

В основе патогенеза гепатобилиарных дисфункций лежит широкий спектр взаимосвязанных биохимических, метаболических, иммунологических, морфологических и функциональных нарушений, реализующихся на уровне печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей. Возникающие при билиарной дискинезии органические изменения на уровне гепатоцита, являются первичным фактором нарушения деятельности не только внутри-и внепеченочных желчных путей, а также желчного пузыря, и определяют формирование синдромов холестаза и дисхолии. Возникающие цитопатологические сдвиги гомеостаза билиарного тракта отягощаются нейроциркуляторными расстройствами с последующим формированием нарушений нейрогенной регуляции мышечных слоев желчевыводящих путей как центрального, так и периферического генеза. При преобладании тонуса симпатического отдела нервной системы у больного характерны гипотонические дискинезии (80 % всех дискинезий), при парасимпатикотонии — гипертонические. Эти изменения нервной регуляции провоцируются обычно психоэмоциональными и стрессорными факторами и обусловлены вегетативными нарушениями или органическим поражением ЦНС с последующим развитием вегетативной дисфункции. Причина избирательности поражения функции билиарного тракта в ответ на стресс, возможно, связана с наследственно-конституциональными факторами, определяющими восприимчивость некоторых органов и систем, а также с патологическими установками в пищевом поведении, формирующимися с детского возраста.

По данным ряда исследователей, важную роль в развитии функциональных расстройств билиарного тракта играют психосоциальные факторы и социальная дезадаптация. Полагают, что они могут быть первичными в развитии функциональных расстройств и в сочетании с генетической предрасположенностью определяют формирование моторных нарушений и висцеральную гиперчувствительность.

Сочетанная деятельность желчного пузыря и сфинктерного аппарата определяет характер нарушений желчеотделения. Однако на начальном этапе нарушения кинетики желчного пузыря и/или тонуса сфинктера Одди могут протекать изолированно. Поскольку билиарная система представляет собой единый сложный механизм, изолированные нарушения кинетики желчного пузыря или тонуса сфинктера Одди встречаются редко. В большинстве случаев нарушения моторики желчевыводящей системы связаны с тоническими расстройствами, что обусловлено нарушениями регуляции желчеобразования и желчевыделения, имеющего свои особенности в детском возрасте. Каждый вариант нарушения пассажа желчи по билиарному тракту имеет особые клинические проявления.

Дисфункции билиарного тракта сопровождаются нарушением процессов переваривания и всасывания, развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, а также нарушением моторной функции желудочно-кишечного тракта. Нарушение ритмики поступления желчи в кишечник уменьшает бактерицидные свойства верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ведет к дисбактериозам, дискинезиям кишечника. Длительно текущая дискинезия, вызывая застой и инфицирование желчи, заброс кишечного содержимого в желчный пузырь (рефлюкс), приводит к холециститу.

В патогенезе заболеваний гепатобилиарной системы все большее значение придается микроэкологическим нарушениям в кишечнике. Микробная флора пищеварительного тракта осуществляет комплекс гидролитических, восстановительных анаэробных процессов. Под влиянием токсикантов промышленного происхождения, вирусов, бактериальных патогенов нарушается детоксикационная функция микробной флоры, возникают микроэкологические нарушения в кишечнике. Это приводит не только к метаболическим, но также структурным повреждениям органелл гепатоцитов, сопровождающихся нарушением синтеза желчных кислот. Количественное снижение кишечной микрофлоры также нарушает метаболизм токсичных первичных (холевая) и вторичных (деоксихолевая) желчных кислот с образованием нетоксичной — третичной урсодеоксихолевой кислоты. Нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Желчь приобретает литогенные свойства.

При дискинезиях желчного пузыря вследствие нарушения гомеостатического равновесия в организме у больных могут развиваться функциональные изменения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем. Снижается концентрация липопротеидного комплекса желчи, значение которого в процессах переваривания и всасывания жиров достаточно велико. Невсосавшиеся жиры обволакивают пищевую кашицу, препятствуют действию на нее кишечного сока, что затрудняет в последующем процессы переваривания. Нарушения пищеварения вместе с дисбиозом кишечника снижают синтез витаминов и изменяют перистальтику кишечника. Вследствие этого у ребенка может наблюдаться отставание в массе тела, физическом и половом развитии. Холестаз (гипокинезия-гипертония и гипокинезия-гипотония) — один из важных механизмов развития физико-химической стадии холелитиаза. Застой желчи способствует усилению всасывания жидкости и водорастворимых эмульгированных веществ, в результате чего концентрация холестерина и билирубина в желчи повышается, а желчных кислот — снижается (холецистогенная дисхолия). Клинические проявления этой стадии не имеют специфических проявлений и определяются типом дискинезии (гипокинезией). Эти и многие другие факторы в совокупности прямо или косвенно обусловливают высокую реальность развития желчнокаменной болезни уже в детском возрасте.

Таким образом, развитие билиарных дисфункций, с одной стороны, связано с нарушением функционального состояния гепатоцита, приводящего к дисхолии, с другой — с нарушением нейрогенной регуляции мышечной стенки желчного пузыря центрального (нейроциркуляторная дисфункция, неврозы) и периферического (при патологии желудочно-кишечного тракта по типу висцеро-висцеральных рефлексов с интероцепторов) генеза.

Однако в последние годы все больше исследователей обращают внимание на роль неблагоприятных внешнесредовых факторов, в том числе санитарно-гигиенической обстановки, в процессе формирования болезней печени и желчного пузыря. Данная гипотеза подтверждается взаимосвязью между уровнем заболеваемости и гигиенической характеристикой территории, а также результатами многочисленных научных экспериментальных исследований по изучению механизмов гепатотоксичности многих промышленных токсикантов.

В настоящее время известно, что общая заболеваемость на территориях с высоким уровнем загрязнения в 1,5-5 раз выше, чем в относительно чистых регионах. В Российской Федерации в 32 административных единицах (40 %) показатель заболеваемости гепатобилиарной патологией превышает средний по Российской Федерации. Особенно неблагоприятная ситуация складывается в Дальневосточном федеральном округе, где высокие показатели регистрируются в 6 из 9 административных единиц (66,7 %), Северо-Западном федеральном округе (в 6 из 11 — 54,5 %), в Приволжском федеральном округе (в 6 из 14 — 42,8 %). Необходимо отметить, что на данных территориях сложилась неблагоприятная экологическая ситуация. Напротив, низкий уровень заболеваемости гепатобилиарной патологией детского населения отмечается на территориях относительного экологического благополучия. Это Краснодарский край (17,78 ‰), Республика Алтай (8,01 ‰), Республика Тыва (5,29 ‰).

Однако установление взаимосвязи между показателями состояния заболеваемости болезнями печени и желчного пузыря и загрязнением окружающей среды является сложным процессом. Это связано с политропным действием токсикантов, возможностью суммации эффектов воздействия, отсутствием четких критериев оценки влияния факторов на здоровье и т.д.

Около 95 % всех токсических веществ, поступивших в организм, обезвреживаются в печени ее ферментными системами. В результате биотрансформации промышленных токсикантов, как правило, образуются легко растворимые формы, дальнейшая элиминация которых осуществляется почками и желудочно-кишечным трактом.

Наиболее распространенными веществами, обладающими гепатотоксичностью являются:

• алифатические углеводороды (гептан);

• алкоголя (алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные);

• эфиры и эпоксисоединения (диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир);

• ацетаты (метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, амилацетат, этилсалициллат);

• алифатические галогенированные углеводороды (четырёххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилен-дибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид);

• карбоновые кислоты и их ангидриды (фталиевый ангидрид);

• алифатические амины (этаноламин, этилендиамин);

• цианиды и нитрилы (ацетонитрил, акрилонитрил);

• ароматические углеводороды (бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол);

• фенол и его производные (фенол, крезол);

• ароматические галогенированные углеводороды (бензилхлорид, хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные бифенилы);

• ароматические амины (2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис(2-хлоранилин));

• нитросоединения (динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан);

• другие нитросоединения (диметилнитрозамин, диметилформамид, этилендиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацетамид);

• различные органические соединения (β-пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид);

• металлы (мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин, фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово);

• пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.

Патологические состояния гепатобилиарной системы, вызванные неблагоприятным действием химических веществ, можно отнести к одному из двух классов: цитотоксическим и холестатическим. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез.

Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом, холестатические — нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии носят смешанный характер (табл. 4.1.1).

Стеатоз — это состояние, характеризующееся избыточным накоплением липидов в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения печени. Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами неодинаков. Накопление жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов в плазму крови. На гистологическом уровне можно выделить два варианта стеатоза: микровезикулярный и макровезикулярный. Макровезикулярный стеатоз характеризуется наличием в гепатоците одной большой содержащей триглицериды цитоплазматической вакуоли, которая смещает к периферии ядра клеток. Механизмы развития макровезикулярного стеатоза разнообразны: повышенная мобилизация жирных кислот, повышение синтеза жирных кислот в гепатоците, синтеза триглицеридов из жирных кислот, торможение выведения триглицеридов из печени из-за дефицита синтеза липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Микровезикулярный стеатоз менее распространен, но является более тяжелым его вариантом. Он формируется в результате недостаточности митохондриального β-окисления жирных кислот и характеризуется наличием множества мелких капель триглицеридов в гепатоците, которые не смещают ядро. β-окисление жирных кислот является ключевым процессом, так как ведет к синтезу АТФ из ацетилкоэнзима А. Нарушение этих механизмов ведет к эстерификации жирных кислот до триглицеридов, дефициту АТФ в клетках и повышению азота крови из-за нарушения синтеза мочевины.

Сходным состоянием является фосфолипидоз. Он характеризуется накоплением фосфолипидов в лизосомах гепатоцитов, клетках желчных протоков, купферовских клетках. Клинически поражения представлены очень широко — от бессимптомного повышения трансаминаз до фульминантного развития печеночной недостаточности. На этом фоне возможно присоединение стойкого холестатического синдрома.

Холестаз проявляется нарушением процесса желчеобразования и/или желчевыведения, усилением проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что, в свою очередь, сопровождается развитием желтухи. Патофизиология канальцевого холестаза заключается в уменьшении тока желчи, не зависящего от желчных кислот, подавлении Na+-K+-АТфазы, уменьшении текучести мембран синусоидов, нарушении плотности межклеточных контактов, снижении сократительной способности око-локанальцевых микрофиламентов. Паренхиматозно-канальцевый холестаз характеризуется более глубоким повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Внутрипротоковый холестаз характеризуется заполнением протоков сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Можно выделить 3 варианта холестаза от воздействия ксенобиотиков: канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый.

Фиброз — конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи, разрушающие нормальную структуру печени, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления неясен. Наиболее часто цирроз развивается при хронической интоксикации галогенированными углеводородами (ССl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).

Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для большинства веществ механизм прямого канцерогенного действия не установлен. Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая структурные повреждения молекул ДНК. К гепатотоксинам с доказанным у человека канцерогенным эффектом относятся винилхлорид, диоксид тория, мышьяк. Вероятный канцерогенный эффект предполагается у следующих веществ: альдрин, четыреххлористый углерод, хлороформ, ДДТ, диэльдрин, гептахлор, полигалогенированные бифенилы, трихлорэтилен.

Вещества, вызывающие поражение печени, можно отнести к одной из двух групп: облигатные (истинные) гепатотоксиканты и повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкратические). Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозозависимый, предсказуемый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных. Поражение характеризуется очаговыми некрозами, отсутствием воспалительной инфильтрации и системных явлений гиперчувствительности. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозозависимого характера. Часто этот вид повреждения обусловлен иммунными механизмами. Он характеризуется диффузными некрозами и холестазом, воспалительной инфильтрацией и системными проявлениями гиперчувствительности. Некоторые идиосинкратические гепатотоксины проявляют и умеренные дозозависимые эффекты, которые не могут быть объяснены иммунными механизмами. В этих случаях пороговые дозы токсинов могут иметь существенную индивидуальную вариабельность. Это привело к появлению терминов «иммунологическая» и «метаболическая идиосинкразия». Метаболическая идиосинкразия возникает вследствие индивидуальной вариабельности активности ферментов, отвечающих за метаболизм ксенобиотиков. Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная аллергизация).

К числу типичных облигатных гепатотоксикантов относятся четырёххлористый углерод, другие галогенированные углеводороды, паракват, хлороформ. Следствием поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени III зоны ацинуса (центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные углеводороды: трихлорэтилен, трихлорэтан, дихлорэтан, толуол и др. При изучении биоптатов печени выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной микроскопии пораженных гепатоцитов выявляется пролиферация, гладкого эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени.

Большинство гепатотоксикантов вызывает повреждение печени путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его метаболизма ацетальдегида, либо энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации, усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др. Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению. 4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной в своё время в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались у жителей Испании. Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов, например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозозависимый характер.

Метаболизм токсических веществ в печени обычно протекает в две фазы. Первая фаза включает окислительновосстановительные реакции, гидролиз веществ. С их помощью достигается водорастворимость преимущественно липофильных токсикантов путем образования гидроксильных, карбоксильных или эпоксидных функциональных групп в исходном веществе. На этом этапе могут образовываться вторичные гепатотоксичные метаболиты (биоактивация ксенобиотиков). Данные функциональные группы участвуют во второй фазе метаболизма -конъюгации с глутатионом, глюкуронидом, сульфатными и ацетатными группами. Этот процесс осуществляется для обезвреживания токсинов и достижения большей растворимости в воде для последующей почечной экскреции. Нарушение второй фазы метаболизма может способствовать накоплению большого количества токсичных продуктов первой фазы.

Первая фаза метаболизма катализируется преимущественно цитохромом Р450, который является сложной оксидазной системой, локализованной в гладком эндоплазматическом ретикулуме центролобулярных гепатоцитов. В процессе окисления токсичных веществ цитохромом Р450 образуются высокоэлектрофильные промежуточные метаболиты, которые образуют ковалентные соединения с важнейшими макромолекулами клетки, в частности, тиолсодержащими белками клеточных мембран, которые регулируют кальциевый гомеостаз клетки. Увеличение содержания внутриклеточного кальция является универсальным механизмом клеточной смерти. Окисление цитохромом Р450 галогенированных углеводородов ведет к формированию активных свободных радикалов, напрямую повреждающих клеточные мембраны и нуклеиновые кислоты. Система цитохрома Р450 активирует множество химических веществ: галогенированные алканы и алкены (четыреххлористый углерод, галотан, винил хлорид, трихлорэтилен), арилгалогениды (гексахлорбензол, бромбензол, ДДТ) и канцерогены (3,4-бензпирен, 2-ацетиламинофлюорен, афлатоксин В, диметил- и диэтилнитрозамин).

По механизмам воздействия на печень промышленные токсиканты можно подразделить на две группы: вещества с прямым и опосредованным гепатотоксическим действием. В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы:

— повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;

— повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;

— дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;

— нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;

— блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.

Опосредованное действие в основном связывают с патологическими нейроэндокринными нарушениями, инициированными химическими веществами промышленного происхождения.

Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени. Большинство гепатотоксикантов повреждает печень путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозозависимый характер.

Однако постоянное негативное воздействие химических веществ и длительное напряжение биотрансформационных механизмов печени могут с течением времени создать благоприятную почву для срыва компенсаторно-приспособительных процессов в печени и развития патологических реакций. В связи с тем, что большинство липофильных гепатотропных токсикантов имеет преимущественно билиарный путь выведения, они повреждают и желчные пути. Воспаление желчного пузыря вызывается как прямым воздействием химических веществ, так и раздражением его слизистой оболочки химически измененной желчью при хроническом холестазе. В большинстве случаев воспалительный процесс в желчном пузыре сочетается с воспалением желчных протоков — холангитом.

Алифатические галогенированные углеводороды большей частью являются бесцветными жидкостями. Малорастворимые в воде, они хорошо растворяются в спирте и эфире. Группа в целом проявляет наркотическое, нейротоксическое, гепатотоксическое и кардиотоксическое действие. Даже после однократного воздействия высоких концентраций хлорированных углеводородов, а тем более при хроническом их воздействии развивается жировая инфильтрация печени, почек, миокарда, поджелудочной железы. Особенно резко эти изменения выражены в печени при воздействии четыреххлористого углерода, тетра- и пентахлорэтана, слабее при отравлении хлороформом и 1,2-дихлорэтаном. Характерны жировая инфильрация, центролобулярный некроз, циррозы печени. Поражение печени часто сочетается с почечной недостаточностью. Наиболее распространенным является представление о биологическом их дегалогенировании в организме, легкость которого зависит от прочности связи галогена с углеродом, падающий от фтора к йоду; в таком же порядке нарастает токсичность галогензамещенных углеводородов. Хлорированные углеводороды образуют свободные радикалы (ферментным или неферментным путем), которые алкилируют активные группы белков и ферментов. При этом образуется трихлорметильный радикал. Предполагается, что этот радикал атакует метильные мостики ненасыщенных жирных кислот микросомальных структур с образованием перекисных соединений. Одновременное или предварительное действие алкоголя усиливает их токсичность при вдыхании или приеме внутрь. Определение в организме чаще всего основано на реакции Фудживара.

Четыреххлористый углерод (CCl4). Применяется как растворитель, для экстрагирования жиров и алкалоидов, при производстве фреонов, для чистки одежды. При любом пути поступления вызывает тяжелые повреждения печени: центролобулярные некрозы и жировую дегенерацию. Одновременно развивается поражение почек и легких. Наиболее ранним признаком токсического действия считают повышение ACT и AЛT в плазме крови. Патогенез токсического действия четыреххлористого углерода связан со свободнорадикальными метаболитами (типа ССl3), образующимися в результате гомолитического разрыва молекул ССl4. В результате перекисного окисления липидных комплексов внутриклеточных мембран нарушаются активность ферментов, синтез белка, обмен жирных кислот. В клинике преобладает поражение печени: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, желтуха, геморрагии. В дальнейшем выявляются увеличение и болезненность печени и усиление желтухи.

Ароматические углеводороды. К ароматическим углеводородам относятся бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол и др. Ароматические углеводороды как продукты перегонки каменного угля и нефти попадают в окружающую среду в виде ингредиентов фракций нефти и как чистые продукты. Ароматические углеводороды попадают в окружающую среду как ингридиенты фракций нефти и как чистые продукты. Ежегодная мировая эмиссия ароматических углеводородов в атмосферу из стационарных источников оценивается в 54 млн тонн, а из подвижных источников (транспорт) — 34 млн тонн. Хроническое воздействие ароматических углеводородов характеризуется поражением печени, нервной и сердечно-сосудистой систем и системы крови. Проникают в организм преимущественно при вдыхании паров, способны проникать через неповрежденную кожу. Распределение в тканях равномерное, но наиболее высокая концентрация наблюдается в печени, почках и железах внутренней секреции, жировой ткани.

Бензол (C6H6). Применяется в производстве красителей, для получения анилина, фенола, стирола, в лакокрасочной промышленности, при производстве пластмасс, моющих средств, в фармакологической промышленности. Хроническая бензольная интоксикация может возникнуть в результате длительного контакта даже с незначительными концентрациями бензола в воздухе рабочей зоны либо при его чрезкожной резорбции. Основными органами-мишенями являются нервная система и система кроветворения.

Для поражения бензолом характерна трехстадийность процесса. На первой стадии преобладают астеновегетативные нарушения, умеренные изменения периферической крови (лейкопения, тромбоцитопения), возможны начальные проявления нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. Эти проявления интоксикации являются обратимыми. На второй стадии усиливаются проявления вегетативной дистонии, гематологического синдрома и возможно появление гепатотоксического действия (умеренное повышение уровня трансаминаз, отклонение тимоловой и сулемовой проб). На третьей стадии максимальной выраженности достигают изменения крови, сопровождаемые циркуляторно-гипоксическим, геморрагическим и иммунодефицитным синдромами или развитием лейкозов. Выявляются увеличение и болезненность печени, возможно развитие токсического гепатита, выявляется уробилинурия. В ряде случаев, в дебюте интоксикации превалирует нарушение функции печени: нарушения белкового обмена (повышение показателей тимоловой пробы, повышение уровня гамма-глобулинов и снижение α1 глобулинов), липидного (повышение показателей холестерина и фосфолипидов) и ферментного обменов. Вероятно, что печень подвергается воздействию бензола в большей степени, чем другие органы, и выявленные нарушения функции печени являются ранними, доклиническими признаками хронической бензольной интоксикации.

Сорбция бензола организмом человека из воздуха составляет 40-80 %, Резорбированный бензол окисляется и удаляется через 3 дня, через 5-7 дней следы бензола определяются в костном мозге, яичках, скелетной мускулатуре. Окисление бензола происходит в печени, костном мозге и, вероятно, в других органах. В результате метаболизма бензола в организме образуются фенилмеркаптуровая и муконовая кислоты, гидрохинон, пирокатехин, гид-роксигидрохинон, но основным метаболитом является фенол. Выделение бензола из организма начинается сразу после прекращения контакта с его парами в основном через дыхательные пути (в среднем 16 %), с мочой в неизмененном виде выделяется до 0,2 % резорбированного вещества. Выделение метаболитов бензола происходит в следующих пропорциях: фенол -30 %, пирокатехин 2,9 %, гидрохинон — 1,1 % поступившей в организм дозы. Уровень фенола в моче порядка 25 мг/л считается показателем воздействия бензола.

В литературе имеются данные о взаимосвязи металлов-контаминантов (кобальт, медь, марганец, цинк) с развитием различных заболеваний органов пищеварения у человека. Доказано, что хром, кобальт, никель, цинк, кадмий обладают выраженным канцерогенным действием, реализация которого происходит на уровне желудочно-кишечного тракта.

Хром. Поступление хрома в окружающую среду происходит как из естественных источников (всасывание растениями из почвы, эрозия горных пород и почв, а также в весьма небольших масштабах с вулканическими выбросами), так и главным образом в результате антропогенной деятельности (использование хрома, сжигание угля, и в меньшей степени добыча руды и производство металла). Токсическое действие хрома зависит от его валентности, чем выше валентность, тем он токсичнее. Имеются убедительные доказательства влияния хрома на липидный обмен, он способен усиливать действие инсулина во всех метаболических процессах, наличие прочных связей хрома с нуклеиновыми кислотами препятствует их денатурации. Доказано, что шестивалентный хром обладает значимым гепатотоксическим действием. Всосавшийся хром выделяется в основном с мочой и с желчью. Хроническое поражение органов пищеварения заключается в развитии гастрита различной степени выраженности (вплоть до формирования язвенной болезни), а также нарушении функции и структуры ткани печени (от нарушения антитоксической, белоксинтетической, реже пигментной функции до стойких изменений, трактуемых как хронический гепатит. При длительном воздействии хром обладает канцерогенным, нейротоксическим действием, влияет на репродуктивную функцию.

Никель. Важнейшими источниками загрязнения никелем являются предприятия горнорудной промышленности, цветной металлургии, металлообрабатывающие, а также транспорт. При изучением функционального состояния печени у больных никелевым пневмокониозом были обнаружены нарушения углеводной, белковой и антитоксической функции печени, а также снижение содержания SH-груип в сыворотке крови.

Свинец характеризуется широким спектром вызываемых им токсических эффектов. Основными путями его поступления и элиминации является пищеварительный тракт. Также известен и аэрогенный путь поступления свинца в организм. При поступлении в организм наиболее высокие концентрации его обнаруживаются в печени, почках, костной ткани. Механизм действия свинца обусловлен ингибированием ферментов детоксикации ксенобиотиков, и таким образом воздействие свинца приводит к биохимическим сдвигам, в частности, к нарушению функции ряда митохондриальных или цитозольных ферментов (гемосинтетазы, копропорфириногеноксидазы, омега-аминолевулинатдегидратазы). В результате происходит накопление в крови и костном мозге промежуточных продуктов метаболизма, кроме того, свинец угнетает образование цитохрома Р-450 и цитохромоксидазы.

Многие вещества, в том числе и микроэлементы (марганец, железо, медь, цинк, кобальт) в определенных концентрациях, при определенной экспозиции могут вызывать токсический эффект. Так, например, в норме в организме человека имеется 10-20 мг марганца.

Марганец обладает выраженными кумулятивными свойствами, накапливаясь преимущественно в печени, железах внутренней секреции. Избыток марганца повышает активность печеночных ферментов — аргиназы, пируваткарбоксилазы, супероксиддисмутазы, приводит к нарушению регуляции углеводного и липидного обменов, биосинтеза холестерина, обладает литогенным действием. Марганец влияет на процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот. Он входит в состав активного центра многих ферментов, играет определенную роль в защите организма от вредных воздействий перекисных радикалов.

В клинической практике используется ряд маркеров, характеризующих тип и тяжесть повреждения, прогноз и ответ на медицинские вмешательства. Каждый маркер имеет свою чувствительность, специфичность и не может в отдельности дать полную характеристику поражения печени (табл. 4.1.2).

Аланиновая (AЛT) и аспарагиновая (ACT) трансферазы являются основными маркерами некроза гепатоцитов. Эти ферменты локализованы в перипортальных гепатоцитах и отражают их участие в оксилительном фосфорилировании и глюконеогенезе. Для повреждения печени наиболее специфичной является AЛT, в то время как ACT содержится в клетках сердца, почек, мозга, скелетной мускулатуры. Содержание аминотрансфераз в крови увеличивается при всех типах повреждения печени, но оно отражает только выраженность недавнего гепатоцеллюлярного некроза и не дает информации об оставшихся функциональных резервах печени. Дальнейшее снижение уровня аминотрансфераз обычно означает выздоровление, но в тяжелых случаях может иметь неблагоприятное прогностическое значение, так как отражает потерю большинства жизнеспособных гепатоцитов.

Щелочная фосфатаза участвует в гидролизе фосфорсодержащих сложных эфиров с образованием неорганического фосфора. Источниками сывороточной щелочной фосфатазы являются печень, кости, лейкоциты, почки и плацента. В разной степени уровень щелочной фосфатазы увеличивается при всех типах поражения печени. Легкое и умеренное (не более 3 норм) повышение уровня щелочной фосфатазы неспецифично для характеристики типа поражения, а высокое содержание щелочной фосфатазы в сыворотке отмечается при холестазе. Однако щелочная фосфатаза не позволяет дифференцировать внутри- и внепеченочный холестаз. Кроме того, специфичность этого энзима для патологии печени низкая.

Сывороточная гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) локализована в различных тканях, включая сердце, мозг, почки, поджелудочную железу, селезенку и клетки желчных протоков. ГГТ катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с гамма-глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. В организме человека фермент участвует в метаболизме глутатиона — пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты, цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах. Активность ГГТ в сыворотке крови повышается при любой патологии печени и желчных путей, и, напротив, при нормальной активности фермента вероятность заболевания печени очень мала. В зависимости от механизма повреждения печени степень увеличения активности ГГТ в сыворотке крови, как правило, заметно отличается, что позволяет успешно использовать этот маркер для дифференциальной диагностики заболеваний печени. Существенное увеличение активности ГГТ наблюдается при холестазе, и лишь незначительное — при повреждении паренхимы печени (некрозе гепатоцитов). Гамма-глутамилтрансфераза — более информативный маркер поражения гепатобилиарной системы, чем щелочная фосфатаза. Активность ГГТ возрастает в более ранние сроки заболеваний и удерживается на повышенных уровнях более длительное время, причем относительное увеличение активности ГГТ выше, чем щелочная фосфатаза. Кроме того, ГГТ — высокоспецифичный индикатор поражения печени, поскольку в отличие от щелочной фосфатазы ее активность у здоровых детей, беременных женщин и пациентов с заболеваниями костной системы находится на уровне нормальных значений.

Сывороточный билирубин. Свободный билирубин образуется при распаде эритроцитов. Свободный билирубин нерастворим, поэтому для переноса в плазме связывается с альбумином. В гепатоците он с помощью фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы связывается с глюкуроновой кислотой и в таком виде выделяется в желчь. Кишечные бактерии метаболизируют прямой билирубин в уробилиноген, который в основном выводится с калом. Меньшая часть подвергается энтерогепатической рециркуляции и выделяется с мочой. Концентрация билирубина в крови отражает функциональную транспортную способность печени. Доля прямой фракции в крови — не более 5 %. Легкое и умеренное повышение уровня билирубина в крови может быть обусловлено гемолизом, врожденными нарушениями печеночного захвата или коньюгации билирубина, или неонатальной желтухой. Уровень общего билирубина в этих случаях обычно не превышает 70 мкмоль/л. Более высокий его уровень, а тем более в сочетании с увеличением других ферментов говорит о наличии патологии печени. При наличии повреждения печени доля прямого билирубина в крови составляет не менее 50 % от общего количества, но его уровень редко превышает 500 мкмоль/л из-за экскреции прямого билирубина почками. Билирубин мочи является более чувствительным индикатором повреждения печени, чем билирубин крови. Увеличение билирубина мочи практически всегда означает сопутствующее увеличение плазменного прямого билирубина, связанного с внутрипеченочным или внепеченочным холестазом. Уровень билирубина крови имеет прогностическое значение при хронических заболеваниях печени, но не при острых поражениях.

Сывороточные желчные кислоты. Холевая и хенодезоксихолевая являются первичными желчными кислотами. Они синтезируются в печени из холестерина, конъюгированного с глицином или таурином, и экскретируются с желчью. Концентрация желчных кислот плазмы является более специфичным маркером экскреторной функции печени, чем сывороточный билирубин, особенно в начальных (субклинических) стадиях заболеваний. Увеличение концентрации желчных кислот натощак высокоспецифично для повреждения печени и помогает исключить наследственные и гемолитические причины гипербилирубинемии. Наиболее высокий их уровень наблюдается при острых вирусных гепатитах и внепеченочном холестазе. Отношение холевая/хенодезоксихолевая кислота (рферентный интервал 0,5-1,0) уменьшается при хронических заболевниях, таких как цирроз, и увеличивается при внепеченочном холестазе. G. Franco и соавт. исследовали диагностическую значимость повышения уровня желчных кислот плазмы у работников предприятий, связанных с хроническим воздействием ряда органических растворителей (толуол, ксилен, ацетон, метиленхлорид и др). Рабочие основной группы подвергались хроническому воздействию этих растворителей не менее 2 лет, при этом употребляли алкоголь менее 50 мл/сут, не имели заболеваний печени и не употребляли лекарственных препаратов в течение 3 месяцев до исследования. Было установлено, что уровень сывороточных желчных кислот у пациентов основной группы значимо выше, чем в контрольной (73 % результатов выше верхнего референтного уровня, против 5 % — в контрольной группе), тогда как уровни ACT, AЛT, ГГТ и билирубина значимо не различались. Сделан вывод о значительно большей чувствительности этого показателя в диагностике хронической интоксикации органическими веществами. Показатель предложен в качестве средства мониторинга раннего гепатотоксического действия органических соединений.

Сывороточный альбумин — основной протеин плазмы, синтезируемый печенью, являющийся важным маркером нарушения синтетической функции печени. Однако относительно длинный период полувыведения (около 20 дней) и достаточно большой циркулирующий пул альбумина ограничивают его использование для оценки хронических заболеваний печени. Кроме того, ряд факторов кроме болезней печени может способствовать нарушению синтеза альбумина: недостаточное поступление альбумина с пищей и изменение онкотического давления плазмы (гипергаммаглобулинемия).

Протромбиновое время — маркер синтетической функции печени, который может меняться при острых и хронических заболеваниях печени. Являясь ключевым параметром внешнего пути свертывания крови, протромбиновое время позволяет оценить адекватность синтеза факторов свертывания I, II, V, VII, IX и X. Другими причинами удлинения протромбинового времени являются дефицит витамина К, терапия непрямыми антикоагулянтами или врожденный дефицит синтеза факторов свертывания. Протромбиновое время имеет прогностическое значение при острых и хронических заболеваниях печени. Наиболее выраженное его удлинение наблюдается при массивных острых гепатоцеллюлярных некрозах, ассоциированных со значительным риском фульминантной печеночной недостаточности. Также удлинение протромбинового времени является прогностически неблагоприятным при хронических заболеваниях печени, а также после наложения портосистемных анастомозов.

Помимо химических и биохимических методов большое значение в диагностике поражений гепатобилиарной системы химической природы имеет ультразвуковое исследование. Ультразвуковые методы характеризуются высокой информативностью, безопасностью и широкими возможностями для скрининга и мониторинга различных патологических состояний. Нередко при ультразвуковом обследовании выявляются различные изменения печени и желчевыводящей системы у сотрудников химических предприятий без каких-либо жалоб, указывающих на дисфункцию гепатобилиарной системы, и с нормальными показателями лабораторных исследований.

Современное ультразвуковое исследование с цветным допплеровским картированием кровотока, обладающее высокой воспроизводимостью и точностью, широко используется в клинике для оценки состояния при диффузных и очаговых поражениях печени, позволяет выявлять особенности региональной гемодинамики и оценивать выраженность ее нарушений. И.В. Осадчук и соавт. изучали структуру печени и селезенки, а также особенности портальной гемодинамики у рабочих химических предприятий в зависимости от стажа по специальности. Выявили отчетливую тенденцию к увеличению размеров печени у более стажированных рабочих (при стаже более 20 лет) в сравнении с контролем. Изменения печеночной паренхимы проявлялись либо в повышении эхогенности, либо в сочетании повышенной эхогенности и неоднородности структуры. Особенностью показателей артериального кровотока является снижение индексов периферического сопротивления в группе со стажем более 20 лет. Снижение регионарного периферического сопротивления авторы объясняют декомпенсацией диффузного воспалительно-дистрофического процесса в печени в ответ на длительный контакт с гепатотоксичным агентом. При этом отмечается общий характер данного процесса для острого и хронического вирусного гепатита, лекарственного поражения печени, жирового гепатоза. В те же сроки отмечается и достоверное увеличение объемного кровотока по воротной вене ввиду ее расширения. Однако расширения воротной вены более 13 мм не наблюдалось.

С.A. Brodkin и соавт. сравнивали диагностическую значимость ультразвукового метода исследования и биохимических параметров крови у пациентов, подвергающихся профессиональному воздействию перхлорэтилена. Уровень трансаминаз отклонялся от нормы на 19 % в основной группе и на 4 % в контрольной, тогда как диффузные изменения паренхимы печени на УЗИ в основной группе выявлялись на 67 % и на 39 % в контрольной и хорошо коррелировали со сроком экспозиции перхлорэтилена. Авторы делают заключение, что ультразвуковой метод является более чувствительным в выявлении профессиональных поражений печени, чем оценка уровня трансаминаз. Чувствительность УЗИ в выявлении стеатоза, в том числе и от воздействия профессиональных факторов, составляет около 90 %. В других исследованиях также установлена низкая чувствительность повышения уровня трансаминаз для оценки гепатотоксического действия ксенобиотиков. В этих условиях именно ультразвуковые методы могут оказать существенную помощь в ранней диагностике профессиональных поражений гепатобилиарной системы.

Таким образом, химические вещества промышленного происхождения, обладая избирательной гепатоксичностью либо воздействуя на печень и желчевыводящие пути опосредованно, вмешиваясь в метаболизм клеток, белковый, липидный обмен, синтез ферментов, инициируя дисбаланс антиоксидантных и прооксидантных систем, нарушая процессы нейровегетативной регуляции и гомеостаза, могут не только стать одной из основных причин формирования гепатобилиарной патологии у детей, проживающих в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях, но и изменить ее типичное течение, т.е. привести к патоморфозу заболевания. На территориях экологического неблагополучия игнорирование экологической составляющей в генезе заболеваний приводит к недостаточной эффективности диагностических и лечебных мероприятий. На данных территориях становится актуальным выбор ранних диагностических критериев гепатобилиарной патологии, обусловленной неблагоприятным влиянием химических факторов среды обитания.

Согласно исследованиям О.Ю. Устиновой, А.И. Аминовой, О.А. Маклаковой, проведенным в ФГУН «ФНЦ МПТ УРЗН Роспотребнадзора», формирование ГБД на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия происходит на фоне контаминации биосред промышленными токсикантами, обладающими гепатотоксичностью либо опосредовано влияющими на функцию гепатобилиарной системы, что может обуславливать патоморфоз заболевания, особенности клинической симптоматики, морфофункционального состояния печени и желчевыводящих путей и клинико-лабораторных показателей.

У детей с гепатобилиарными нарушениями, проживающих на территориях с высокой техногенной нагрузкой (группа I), в отличие от детей, проживающих на территориях с удовлетворительным санитарно-гигиеническим состоянием среды обитания (группа II), в крови обнаруживаются ароматические углеводороды (бензол, толуол, О-ксилол, этилбензол), отмечается превышение референсных значений и показателей у детей с ГБД, формирующихся в условиях санитарно-гигиенического благополучия, содержания фенола и его производных (М-крезол) в 1,26 и 41,4 раза соответственно (табл. 4.1.14), ацетона и формальдегида в 1,5-2,0 раза и 9,0 раз соответственно (р<0,02), концентрация марганца в 1,6 раза (р<0,02), свинца -в 1,3 раза (р<0,00), хрома в 1,8 раза (р<0,00), чем в группе II. Идентификация бензола в крови сопровождается значительным возрастанием содержания фенола в моче (0,715±0,24 мг/дм3), уровень которого практически в 3 раза превышали фоновые показатели (р<0,24).

Как показали проведенные в ФГУН «ФНЦ МПТ УРЗН Роспотребнадзора» исследования у больных с гепатобилиарными нарушениями, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия, при высоком содержании в биосредах химических веществ промышленного происхождения (группа I) заболевание протекает латентно, с минимально выраженной клинической симптоматикой. Болевой синдром регистрируется только у трети больных, отсутствует его четкая локализация. Боли в верхней половине живота встречаются в 2,5 раза реже, чем у детей с ГБД, проживающих в более благоприятных санитарно-гигиенических условиях (группа II) (р<0,04) (рис. 4.1.2).

У больных с контаминацией биосред промышленными токсикантами эпизодические абдоминалгии имеют ноющий характер и чаще не связаны с приемом пищи. Вероятность иррадиации болей в правую подлопаточную область у них отмечается в 2 раза выше, чем у детей, проживающих в экологически благоприятных условиях. Последние реже жалуются на боли в животе после физической нагрузки (7,22±1,35 % против 20±4,81 %, р<0,02).

У детей с гепатобилиарными нарушениями, проживающими в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях, в отличие от детей, проживающих на территориях с более благоприятной средой обитания, в 85 % случаев имеет место измененный аппетит, который в половине случаев сопровождается неприятным гнилостным запахом изо рта, отмечается избирательность в выборе пищи (47,42±5,03 и 37,78±7,06 %,/7=0,28, OP=1,26), отрыжка кислым (5,15±0,99 и 2,22±0,65 % соответственно, р=0,42, OR=2,32) и непереносимость острой пищи (24,74±3,75 и 20±4,81 % соответственно, р=0,53, OR =1,24). В то же время эпизодические рвоты у них встречаются в 3 раза реже, а непереносимость жирной пищи — в 2,5 раза (приложение А, табл. 3).

В клинической картине на первый план выступают жалобы астено-вегетативного характера, в 6 раз чаще отмечались ночные поты (р<0,04), в 2 раза — плаксивость (р<0,02) и ночные страхи (р<0,05), реже — быстрая утомляемость и сонливость (р=0,01).

Гепатобилиарные нарушения сопровождаются малыми клиническими признаками сенсибилизации, такими как пероральный дерматит (в виде трещин в углах рта) (13,4±2,34 и 6,67±1,87 %, р<0,24, OR=2,17), в то время как классические симптомы аллергии в виде кожного зуда для них, как правило, не характерны (рис. 4.1.3).

Неблагоприятный перинатальный анамнез чаще отмечается у детей с ГБД, проживающих в условиях внешнесредовой экспозиции промышленными токсикантами, каждый 6-й ребенок рождается от преждевременных родов (16,04±2,59 и 6,38±1,75 %, р<0,1, OR=2,51), является 2-3-м ребенком в семье (35,85±4,43 и 17,02±4,15 %, р<0,02, OR=2,11) (высокий паритет родов). У матерей во время беременности чаще отмечаются токсикозы, нефропатии, патологические прибавки веса, анемии, обострения хронических заболеваний (рис. 4.1.4).

Важным этиологическим фактором становится позднее прикладывание к груди — через несколько суток (10,64±2,79 и 1,89±0,36 %, р<0,02, OR=1,1), что, возможно, наряду с экологическими факторами способствует удлинению сроков гипербилирубинемии новорожденного (более 10 дней), которая встречается в 3 раза чаще, чем у детей, родившихся на территориях с благоприятной санитарно-гигиенический обстановкой (11,34±2,03 и 4,44±1,28 %, р<0,18, OR=2,55). В постанатальный период для детей с гепатобилиарными нарушениями и контаминацией биосредхарактерна железодефицитная анемия (25,77±3,86 и 13,33±3,47 % соответственно, р<0,1, OR= 1,93), частые острые респираторные инфекции (10,31±1,86 и 2,22±0,65 %,р<0,09, OR=4,64).

Несомненно, нарушения режимных моментов, таких как низкая двигательная активность, несоблюдение диеты и нерегулярное питание, могут потенцировать действие неблагоприятных внешнесредовых факторов, способствовать реализации механизмов нейрорефлекторной дисрегуляции.

Кроме того, неблагоприятные внешнесредовые факторы могут увеличить риск реализации генетической предрасположенности. Так, у данной категории больных желчекаменная болезнь у родственников 1-й и 2-й линии встречается в 2,3 раза чаще (5,15±0,99 и 2,22±0,65 %, р<0,42, OR=2,39), а наличие аллергических заболеваний у близких родственников регистрируются у каждого третьего ребенка.

Несомненно, неблагоприятные социальные условия оказывают потенцирующий синергентный эффект на риск формирования ГБД на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия. Так, проживание в частных домах (р<0,01) с печным или центральным водяным отоплением и естественными источниками водоснабжения увеличивает риск возникновения болезней гепатобилиарной системы почти в 3,5 раза, расположение домов вблизи промышленных предприятий и транспортных магистралей — в 2 раза, низкий уровень подушевого дохода (менее 2000 рублей в месяц) — в 3,4 раза (7,55±1,34 и 2,13±0,61 %, р<0,45, OR=2,22), отдых во время каникул без выезда с городских территорий — в 1,3 раза (26,8±3,95 и 20±4,81 %, р<0,38, OR=1,34).

Дополнительным неблагоприятным этиологическим фактором является широкое использование в питании воды из естественных источников водоснабжения, таких как колодец или родник.

Низкий подушевой доход и экономия на питании в семьях детей с ГБД на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия (38,68±4,57 и 27,66±5,87 %, р<0,19, OR=1,4) сказываются и на качестве питания. Так, только у половины детей с гепатобилиарными нарушения в рационе питания присутствуют молочные и кисломолочные продукты, отмечается редкое употребление сыров, содержащих необходимые для функции печени аминокислоты (6,38±1,75 и 19,81±3,06 %, р<0,04), молока (8,51±2,29 и 16,04±2,59 %, р<0,21), белки которого хорошо связывают в организме токсины, способствуя их более быстрому обезвреживанию.

Таким образом, для больных с гепатобилиарными нарушениями, проживающих на территориях с повышенной техногенной нагрузкой, клиническая картина заболевания не имеет специфичности, четкие статистически значимые дифференциально-диагностические признаки отсутствуют. В то же время необходимо отметить, что имеющийся симптомокомплекс не соответствовал классической клинической картине дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди. Для больных характерен умеренный неинтенсивный болевой синдром, без четкой локализации и зависимости от приема пищи и физической нагрузки, избирательный аппетит, отрыжка кислым и непереносимость жирной пищи. У данного контингента больных актуальными становятся жалобы астено-вегетативного характер в виде ночных потов, плаксивости и ночных страхов.

Среди этиологических факторов приоритетными становятся неблагоприятный перинатальный анамнез, затянувшаяся желтуха новорожденного, несоблюдение основных навыков здорового образа жизни (гиподинамия, нарушение режима и рациона питания), отягощенная наследственность по желчекаменной болезни и аллергопатологии. Актуализируется роль социальных факторов в формировании ГБД на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия. Увеличивается значимость таких социальных показателей, как проживание в частном доме с печным или центральным водяным отоплением и естественными источниками водоснабжения; использование в питании воды из колодца или родника; низкий доход семьи, редкое наличие в пищевом рационе молочных и кисломолочных продуктов (сыра).

Особенности этиопатогенетических механизмов развития патологии гепатобилиарной системы обуславливают формирование специфических клинических признаков заболевания.

При отсутствии статистически значимых отличий антропометрических данных у детей, проживающих в разных санитарно-гигиенических условиях, на территориях с длительной внешнесредовой экспозицией промышленных токсикантов наблюдается более выраженная симптоматика: чаще наблюдаются периорбитальные тени (77,56±2,75 и 65,69±4,43 %, р<0,04, OR=1,18), при врачебном осмотре субиктеричность кожи регистрируется в 3,6 раз чаще (6,38±1,75 и 1,77±0,32 %), склер — в 1,4 раза (17,02±4,15 и 12,39±2,02 %), расширение венозной сети на груди выявлялось в 1,8 раза (7,08±1,23 и 4,26±1,2 %, OR= 1,66). Гиперпигментация в области желчного пузыря выявляется только в данной когорте больных (1,77±0,32 и 0 %).

Для детей с гепатобилиарными нарушениями, проживающих в условиях неблагоприятной экологической обстановки, характерно наличие зуда без видимых изменений кожи, который не отмечается в группе сравнения (3,21±0,49 и 0±0 %, р<0,07) (приложение А, табл. 10). При обследовании полости рта у них в 1,6 раза чаще регистрируются распространенный кариес (28,32±3,78 и 17,02±4,15 %, р<0,13, OR=1,66), диффузный налет на языке желтоватого цвета (56,7 и 47,9 %, OR= 1,32).

Для ГБД, формирующейся у детей с контаминацией биосред, в отличие от ГБД у детей без контаминации организма промышленными токсикантами, характерна полиорганность поражения. Изменения выявляются со стороны дыхательной (рассеянные сухие хрипы и жесткое дыхание) и сердечно-сосудистой системы (приглушенность сердечных тонов (5,31±0,94 против 2,13±0,61 %, р<0,37, OR=2,5), систолический шум на верхушке (10,62±1,77 и 8,51±2,29%, р<0,69, OR=1,25) и точке Боткина (7,08±1,23 и 6,38±1,75 %,р<0,87, OR=1,11).

Гастроэнтерологическая симптоматика представлена более выраженными сопутствующими признаками дисфункции кишечника в виде метеоризма (OR=2,08), пальпаторная болезненность околопупочной области (42,48±4,55 и 25,53±5,58 %, р<0,04, OR=I,66). В то же время частота выявляемости гепатомегалии не зависела от условий проживания детей.

Локальные точечные симптомы, диагностически значимые для воспалительных заболеваниях желчного пузыря, статистически достоверно чаще фиксировались у детей с ГБД и контаминацией биосред промышленными токсикантами: болезненность в точке Ортнера-Грекова (31,86±4,05 и 14,89±3,72 %, р<0,03, OR=2,14) в 2 раза, в точках Боаса — в 2,1 раза (8,85±1,5 и 4,26±1,2 % соответственно, р<0,31, OR =2,08), Мерфи — в 1,2 раза (23,89±3,39 и 19,15±4,55 % соответственно, р<0,51, OR=1,25).

Нарушение желчеотделения, латентные признаки билиарной недостаточности в виде склонности к запорам более свойственны детям, проживающим в экологически неблагоприятных условиях.

Таким образом, при ГБД, обусловленных длительным воздействием промышленных токсикантов, отсутствуют четкие дифференциально-диагностические физикальные признаки заболевания, более характерны признаки эндогенной интоксикации (периорбитальные тени), наличие зуда без кожных высыпаний (как признак холестаза), метеоризм и пальпаторная болезненность в околопупочной области живота (как признак дисбиотических нарушений) и наличие болевых точек Ортнера-Грекова и Боаса, относящиеся к правостороннему реактивному вегетативному и ирритативному синдромам, свидетельствующих о более длительном и часто рецидивирующем характере гепатобилиарных нарушений.

Промышленные токсиканты, обладая многосторонним, полиорганным действием на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях организма, могут инициировать специфические клинико-лабораторные сдвиги, и, следовательно, модифицировать патогенетические механизмы формирования ГБД у детей, проживающих на территории с неудовлетворительным санитарно-гигиеническим состоянием среды обитания.

В данной когорте больных, в отличие от традиционного течения ГБД, не отягощенного неблагоприятным воздействием внешнесредовых факторов, наблюдается снижение количества эритроцитов (р<0,02) и содержания гемоглобина в общеклиническом анализе крови, отмечаются анизоцитоз, нейтрофилез (р<0,03), удлинение времени начала свертывания крови (в 1,5 раза), увеличение концентрации тромбоцитов (р<0,00) при сниженном их среднего объема (р<0,001). Специфическая гепатотоксичность промышленных токсикантов обусловливает нарушения синтетической функции печени в виде диспротеинемии (снижение а2- и (3-фракций белка (р<0,001) и снижения содержания уровня глюкозы (4,277±0,102 и 4,5±0,177 ммоль/дм3 соответственно, р<0,00) по сравнению с детьми с ГБД, без контаминации биосред.

Патогенетически значимым для детей с ГБД, обусловленными воздействием промышленных токсикантов, являются нарушения баланса антиоксидантной и прооксидантной систем. Метаболическая дезадаптация представлена снижением антиоксидатной активности плазмы крови (35,961±1,266 %, р<0,04) и увеличением содержания продуктов пероксидации — малонового диальдегида плазмы (2,812±0,293 и 2,742±0,177 мкмоль/см3, р<0,69). Повышается концентрация дельта-аминолевуленовой кислоты в моче (0,014±0,001 мкмоль/см3) по сравнению с физиологической нормой, что свидетельствует о высоком уровнем токсикантной нагрузки организма.

Формирование ГБД у детей на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия происходит на фоне изменений иммунологической реактивности, обусловленной иммунопатологическим действием промышленных токсикантов.

При данном заболевании высокий уровень сенсибилизации сопровождается снижением противовоспалительного цитокина — интерлейкина 10 (5,008±2,245 и 8,952±3,223 пг/см3, р<0,03), интерферона-γ (5,008±2,245 и 8,952±3,223 пг/см3 в группе сравнения, р<0,03) по отношению к детям с ГБД без контаминации биосред химическими веществами техногенного происхождения, что указывает на иммуносупрессию и нарушение взаимодействия между Т-лимфоцитами и нелимфоидными клетками. Возможно именно срывом иммунологического контроля можно объяснить увеличение антител класса А к глиадину (6,628±2,935 и 2,63±2,506 ед./см3 соответственно, р<0,02), так как при отсутствии установленного диагноза целиакии это свидетельствует о формировании иммунно-опосредованного целиакоподобного синдрома.

Таким образом, у детей с гепатобилиарными нарушениями и контаминацией биосред токсикантами промышленного происхождения отсутствуют выраженные отклонения гомеостатических систем, что указывает на преимущественно функциональный характер гепатобилиарных нарушений. В то же время неблагоприятный фон в виде железодефицитной анемии, нарушения обмена белков, дезадаптация систем оксидации и пероксидации, начальные признаки воспаления (нейтрофилез, уменьшение уровня противовоспалительного интерлейкина-10) сочетающиеся с иммунносупрессией (снижение уровня гамма-интерферона, увеличение содержания иммуноглобулинов А к глиадину) являются неблагоприятными прогностическими признаками, свидетельствующими о проградиентном течении заболевания с высоким риском трансформации функциональных расстройств в органическое поражение гепатобилиарной системы.

Данные неблагоприятные тенденции отражают характерные морфофункциональные нарушения. Так, при проведении фракционного дуоденального зондирования регистрируются не только те изменения, которые выявляются у больных вне зависимости от условий проживания (гипертонус сфинктера Одди и пузырного протока в сочетании с укорочением времени истечения пузырной желчи, что свидетельствует о наличие гипермоторно-гипертонического варианта дискинезии желчевыводящих путей), но и типичные только для пациентов с контаминацией биосред.

У них значительно чаще регистрируются гипертонус сфинктеров, преимущественно сфинктера желчного пузыря (Люткенса) (р<0,02) и сфинктера Миррици (р<0,05), повышение давления во внутрипеченочных желчных ходах (р<0,39), гиперкинез желчного пузыря (рис. 4.1.5-4.1.8).

При ультразвуковом исследовании желчного пузыря у данного контингента пациентов, в отличие от больных без контаминации биосред выявляется увеличение линейных размеров правой доли печени (119,70±11,67 и 109,12±14,82 мм (р<0,034) при отсутствии изменений качественных показателей (эхоструктуры и эхогенности), что свидетельствует о преимущественно функциональном характере нарушений.

У детей с контаминацией биосред химическими токсикантами промышленного происхождения практически в 3 раза достоверно чаще встречаются реактивные изменения печени (р<0,05), характеризующиеся утолщением стенок сосудов портальной системы и печеночных вен (рис. 4.1.9).

Регистрируется достоверное увеличение размеров хвоста поджелудочной железы (19,57±1,57 и 17,449±2,617 мм соответственно, р<0,01), что косвенно указывает либо на реакцию поджелудочной железы на токсикантную нагрузку, либо на вероятностный рефлюкс печеночной фракции желчи при гипертонусе сфинктеров Одди и Люткенса.

У трети больных при ультразвуковом исследовании фиксируются признаки желудочной дискинезии в виде наличия анэхогенного содержимого, в то время как у детей без контаминации данный показатель составляет 16,7 % у детей группы II (р<0,001) (рис. 4.1.10).

Гипертонус сфинктеров является причиной достаточно частого (более, чем в 2 раза) обнаружения на УЗИ признаков дисхолии, в свою очередь, дисхолия становится первым этапом формирования воспаления стенок желчного пузыря (р<0,029) (рис. 4.1.11).

Учитывая специфику моторно-тонических нарушений желчного пузыря (гипертонус сфинктеров и гиперкинез желчного пузыря) у детей с ГБД и высоким содержанием в крови химических веществ техногенного происхождения, были предложены новые интегральные ультразвуковые показатели, которые позволяют комплексно оценить характер имеющихся дисфункций и проследить их динамику в катамнезе.

При проведении функционального исследования желчного пузыря с помощью желчегонного завтрака у детей с ГБД и контаминации биосред, в отличие от иеотягощениого течения заболевания, обнаруживается увеличение показателей объемного расхода желчи и среднего объема желчи, выделенной в ответ на пробный завтрак (р<0,001-0,001), что подтверждало гиперкинетический тип гепатобилиарных дисфункций. При этом значительно укорачивалось время максимального сокращения желчного пузыря (р<0,04).

Таким образом, гепатобилиарные нарушения преимущественно по гипертонически-гиперкинетическому типу у детей с контаминацией биосред промышленными токсикантами сочетаются с ультразвуковыми признаками увеличения правой доли печени и хвоста поджелудочной железы, реактивных печеночных изменений и повышенной секреции в желудке. Характерной особенностью для них становится наличие дисхолии в виде плотного осадка, занимающего половину объема желчного пузыря.

Наряду со специфическим гепатотоксическим воздействием промышленных контаминант на гепатобилиарную систему формирование патологии печени и желчного пузыря, особенно функционального характера, происходит и вследствие нарушений нейровегетативной регуляции желчного пузыря, которые, в свою очередь, также могут развиться на фоне нейротоксического действия химических веществ техногенного происхождения.

У больных с гепатобилиарными нарушениями, проживающих на экологически неблагополучных территориях, на фоне исходной эйтонии (60,5 %) отмечается преобладание центрального контура регуляции над местным (1,17±0,04 против 0,85±0,05 в группе сравнения, р<0,05), что свидетельствует о фоновом напряжении адаптационно-компенсаторных механизмов по гуморально-метаболическому типу, которое уравновешивается усиленной работой регуляторного парасимпатического звена (ПВ 4508,09±2314,35 против 1348,78±835,23 мс соответственно, р<0,006) (рис. 4.1.12).

При исходной ваготонии у больных с контаминацией биосред промышленными токсикантами, свидетельствующей об имеющихся дезадаптивных процессах в организме, наблюдаются достоверно более низкие значения показателей, характеризующих регуляторное адаптивное звено вегетативной нервной системы (ПВ 2617,1±1312,37 против 17220,73±9453,52 мс в группе II, р<0,003), чем у детей с ГБД, проживающих в благоприятных санитарно-гигиенических условиях, что указывает на выраженный дисбаланс и перенапряжение этого отдела.

При наличии исходной симпатикотонии, встречаемой в 3 раза чаще у детей с контаминацией биосред промышленными токсикантами, появляются признаки перенапряжения и срыва компенсаторных механизмов, что свидетельствует о неадекватно слабом ответе адаптационного и гуморально-метаболического звеньев (ГВ 929,26±341,91 против 2187,53±1002,21 мс, р<0,001; CB 1055,46±754,35 и 2359,21±1342,92 соответственно, р<0,007) (рис. 4.1.13).

У детей с гепатобилиарными нарушениями и контаминацией биосред при исходной гиперсимпатикотонией отмечалось значительное снижение всех показателей вегетативного спектра в отличие от группы II (ИЦ 0,59±0,32 против 2,24±1,43 мс, р<0,02; ИВСР 0,65±0,25 против 1,92±1,12 мс, р<0,02; СИЦ 1,71±1,12 мс против 4,05±2,31 мс соответственно, р<0,04), что характеризовало более глубокие нарушения вегетативной регуляции в виде перенапряжения адаптационных процессов.

На фоне разнонаправленных значений исходного тонуса у больных с ГБД у детей с ГБД и контаминацией биосред промышленными токсикантами в отличие от больных с неотягощенным влиянием химических контаминант течением заболевания преобладает асимпатотонический тип вегетативной реактивности в ответ на проведение стандартной ортостатической пробы (рис. 4.1.14), что свидетельствует о срыве адаптационно-компенсаторных механизмов, происходящих на фоне воздействия химических веществ техногенного происхождения. Гиперсимпатикотоническая реактивность, отражающая процессы напряжения регуляторных систем, отмечается в основном у детей с ГБД на территориях с удовлетворительной санитарно-гигиенической обстановкой.

В то же время у детей с ГБД и контаминацией биосред нормальные значения вегетативной реактивности обеспечиваются более напряженным функционированием парасимпатического звена вегетативной нервной системы при примерно уравновешивающем участии центрального гуморально-метаболического контура регуляции (мощность ПВ 3037,62±1436,21 и 5438,22±2043,61 мс, р<0,04) (рис. 4.1.15).

В то же время гиперсимпатикотоническая реактивность, преобладающая у детей с высоким содержанием в крови промышленных токсикантов, обеспечивается выраженным напряжением симпатического и особенно гуморально-метаболического звеньев при адекватном ответе регуляторного звена. У больных с данным типом реактивности и контаминацией биосред химическими токсикантами промышленного происхождения отмечаются достоверно более низкие значения показателей, характеризующих центральный контур регуляции (ГВ 1886,08±1164,51 и 3567,43±1176,02, р<0,03; CB 2912,38±1034,61 и 5463,82±2498,49 соответственно, р<0,05), что свидетельствует о снижении резерва адаптивных реакций, перенапряжении и срыве компенсаторных механизмов.

У больных, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия, в отличие от группы II при асимпатикотонической реактивности определяется резкое снижение показателей адаптационного и гуморально-метаболического звеньев (СВ 2209,54±957,53 мс и 4109,91±2315,16 мс, р<0,05; СИЦ 3,40±2,34 и 5,31±2,22 соответственно, р<0,05), что свойственно выраженному срыву адаптационно-компенсаторных процессов.

Таким образом, у детей с ГБД и контаминантной нагрузкой биосред изменения функционирования разных звеньев вегетативной нервной системы носят более выраженный характер, так как повышенное содержание токсикантов представляет собой дополнительный стрессорный фактор и является причиной перенапряжения и «истощения» адаптационно-компенсаторных систем, регулирующих гомеостаз.

На фоне напряжения механизмов вегетативной адаптации и формирования дезадаптивных процессов происходит изменение физиологических и патофизиологических функциональных взаимосвязей между системами организма по типу десинхроноза, синергизма либо антагонизма.

Жалобы диспепсического характера (измененный аппетит р<0,001, отрыжка кислым р<0,023, рвота съеденной пищей р<0,032) у больных, проживающих в неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановке, закономерно сочетаются с гиперсекреторными и гипертоническими нарушениями в двенадцатиперстной кишке и желчном пузыре. Болевой синдром достоверно чаще возникает на фоне гиперкинеза внепеченочных желчных ходов (р<0,031) и/или повышения объема дуоденальной желчи (р<0,02). В то же время абдоминалгии ноющего характера, как правило не характерны для гипертонуса сфикетра Люткенса, однако достоверно чаще выявляются у больных с данным характером дискинетических расстройств при контаминации биосред (р<0,001).

Патогенетически взаимосвязаны между собой сухость кожи с признаками гипотензией печеночных ходов (р<0,006), кожных высыпаний — с увеличением объема дуоденальной желчи (р<0,015) и скоростью истечения пузырной желчи (р<0,025). Нехарактерный профиль болевого синдрома в эпигастральной области отмечается у больных с большими объемами пузырной желчи (р<0,037), боли в околопупочной области — у детей с дуоденостазом (р<0,008). Гепатомегалия сочетается с признаками гипертонуса сфинктера Одди (р<0,024) и повышенным объемом содержимого холедохус-фазы (р<0,043), что свидетельствует о наличии у ребенка дуденостаза. Установлена прямая взаимосвязь гипермоторного типа дискинезии желчного пузыря с появлением болевого синдрома в рефлексогенных болевых точках Мерфи (р<0,03), Керра (р<0,03) и болезненностью в зоне Шоффара (р<0,042).

Между хроническим патологическим состоянием билиарного тракта и повышенным уровнем токсикантов в организме детей имеется определенная достоверная зависимость, выражающаяся в формировании дополнительных корреляционных связей между лабораторными показателями патологии желчевыводящих путей и негативным изменением основных показателей гомеостаза. Прослеживается взаимосвязь лабораторных показателей патологии билиарного тракта и маркеров воспаления с активацией клеточного звена иммунитета, но взаимосвязь активации иммунитета коррелируется не только с воспалительными изменениями, но и с показателями сенсибилизации организма. Также установлено, что в условиях контаминации биосред патологический процесс в билиарном тракте может протекать сочетанно с интоксикационными сдвигами на фоне неспецифической сенсибилизации организма в отсутствие активности инфекционных агентов, что обусловливает более тяжелое и затяжное течение местных альтернативных процессов. Кроме того, установлены возможные взаимосвязи повышения продуктов перекисного окисления липидов в крови с показателями холестаза, хронического воспалительного процесса в ЖКТ, клеточной активации иммунитета и неспецифической сенсибилизации, что может быть объяснено патогенетическими особенностями действия контаминант.

Необходимо отметить, что патологический процесс у детей с патологией билиарного тракта в условиях отсутствия негативного воздействия токсикантов протекает с преимущественным развитием процессов воспаления на фоне активации клеточного звена иммунитета в результате воздействия инфекционных факторов. Прослеживаемые корреляционные связи показателей сенсибилизации и интоксикации имеют внутригрупповой характер, не связанный с негативными изменениями лабораторных показателей билиарной системы.

Системное действие промышленных токсикантов проявляется на всех уровнях функционирования организма, вносит свой вклад в модификацию клинической картины, клинико-лабораторных и морфофункциональных показателей, что наглядно демонстрируют математические модели причинно-следственных взаимосвязей «маркеров экспозиции» (контаминация биосред) и «маркеров ответа» (клиническая симптоматика, лабораторные, функциональные тесты).

Проживание на территориях с неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановкой среды обитания способствует раннему формированию астеновегетативного синдрома, признаки которого находятся в причинно-следственных взаимосвязях с повышенным уровнем в крови ароматических углеродов (О-ксилол), ацетона, альдегидов, фенола. Жалобы на гипергидроз кистей и стоп определяются при содержании фенола О-ксилола в крови выше референтных значений (0,107±0,049 мг/дм3, р<0,006 и 0,05±0,037 мг/дм3, р<0,03 соответственно); ухудшение памяти — при увеличении концентрации ацетальдегида (0,068±0,82 мг/дм3, р<0,02).

Также отмечается достоверная взаимосвязь между характеристикой болевого синдрома и экспрессией содержания в крови отдельных токсикантов: фенола (0,123±0,188 мг/дм3, р<0,015) при абдоминалгиях в правом подреберье, формальдегида при непереносимости жирной пищи (в 5 раз превышение референтных значений (р<0,05), при наличии диспепсических расстройств в виде тошноты и периодической рвоты (0,104±0,241 мг/дм3, р<0,026), при жалобах на зуд и высыпания на коже (0,0718±0,032 мг/дм3, р<0,007).

Наблюдается формирование прямых взаимосвязей наличия высыпаний аллергического характера на коже с уровнем этилбензола в крови (р<0,001), субиктеричности склер — с повышением содержания марганца в крови (выше в 2,4 раза относительно референтных значений (р<0,019)); увеличение переднешейных и заднешейных лимфатических узлов с наличием в крови О-ксилола (р<0,01), локальная болезненность в рефлекторных точках желчного пузыря (Боаса, Ортнера-Грекова) с повышенным содержанием ацетона (р<0,049), О-ксилола (р<0,044) и хрома в крови (р<0,006), плотный фрагментарный стул и склонность к запорам — при увеличении содержания ацетона, толуола и формальдегида крови (р<0,008) и фенола, формальдегида крови (р<0,027) соответственно.

Свойственные детям с ГБД нарушения биохимического, метаболического и иммунологического гомеостаза также зависят от уровня содержания промышленных токсикантов в крови.

Определяются прямые и обратные корреляционные зависимости между снижением концентрации гемоглобина в эритроците и содержанием в крови О-ксилола (r=-0,18, р<0,04), повышением активности АСАТ и уровнем фенола (r=0,41, p<0,00), количеством сывороточного железа и уровнем ацетона и формальдегида (r=-0,29, р<0,01), показателем железосвязывающей способности крови и концентрацией в крови О-ксилола (r=0,83, p<0,00), толуола (r=0,84, p<0,00) и фенола (r=-0,35, р<0,05), коэффициентом насыщения трансферрина и уровнем О-ксилола и толуола в крови (r=0,77, р<0,00).

Co стороны иммунологических показателей крови характерны корреляционные зависимости между повышенной продукцией иммуноглобулина А и наличием в крови М-крезола (r=0,37, r<0,03), стимуляцией выработки интерлейкинов 10 и высоким уровнем толуола в крови (r=0,8, p<0,00).

Согласно данным математического моделирования причинно-следственных взаимосвязей между контаминантной нагрузкой биосред и параметрами морфофункционального состояния гепатобилиарной системы установлена зависимость уровня в крови ацетальдегида (0,056±0,026 мг/дм3, р<0,013), ацетона (0,037±0,016 мг/дм3, p<0,013), формальдегида (0,06±0,043 мг/дм3, р<0,045) с формированием гипертензии в двенадцатиперстной кишке, бензола — с замедленным опорожнением желчного пузыря (0,005±0,004 мг/дм3, p<0,001), толуола с большими объемами выделенной печеночной фракции желчи (r=0,5, p<0,01), скорости ее истечения (r=0,45, p<0,03) и временем выделения печеночной фракции желчи (r=0,53, p<0,00), хрома с ускоренным опорожнением желчного пузыря (r=0,5, р<0,03).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что ароматические углеводороды и ацетальдегид оказывают влияние на развитие дистонических нарушений гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих в условиях промышленного загрязнения среды обитания.

Корреляционный анализ между содержанием химических веществ техногенного происхождения в биосредах организма у детей с ГБД и показателями ультразвукового исследования печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы и желудка также доказывает патогенетическую значимость контаминации биосред промышленными токсикантами для формирования гепатобилиарной патологии. Так, повышение в крови бензола и толуола сопровождается снижением объема выделенной пузырной желчи (р<0,04) и объемного расхода желчи (p<0,004), удлинением времени сокращения желчного пузыря (р<0,05).

Анализ взаимосвязи показателей кардиоинтервалографии и содержанием в крови химических веществ техногенного происхождения у детей с гепатобилиарными нарушениями, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия, устанавливает зависимость параметров, характеризующих напряжение адаптационно-компенсаторных процессов, с повышенным уровнем ацетона (CB1) (р<0,05), хрома (CBl) (р<0,03), О-ксилола (%ГВ2, ИН2) (p<0,05), фенола (ГВ2) (р<0,001) и толуола в крови (ИН1) (р<0,02). Показатели неадекватного ответа регуляторного звена, свидетельствовавшие о резком снижении функционирования парасимпатического звена BHC в ортопробе, имеют прямую корреляционную зависимость с повышенным содержанием в крови бензола (%ПВ2) (р<0,02), ацетона (ПВ2) (р<0,05), хрома (pNN50) (р<0,02), а показатели, отражающие срыв адаптационно-компенсаторных механизмов, достоверно связаны с высоким уровнем в крови свинца (ИН2, СВ2) (р<0,05) и бензола (%ГВ1, ИН2) (р<0,05).

Таким образом, течение гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих в условиях неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановки, имеет специфические особенности, касающиеся как клинической картины, так и показателей клинико-лабораторных и морфофункциональных методов исследования. Комплекс нарушений, определяемых у данной когорты детей, свидетельствует о преобладании функциональных нарушений, обусловленных как непосредственным влиянием промышленных токсикантов на печень и желчевыводящую систему, так и опосредованно, через воздействие на оксидантно-противооксидантную систему, обмен веществ, нейро-вегетативные механизмы регуляции.

Характерно увеличение в крови уровня химических веществ техногенного происхождения, таких как ароматические углеводороды (бензол, толуол, О-ксилол, этилбензол), в концентрациях, статистически достоверно превышающих фоновые/референтные уровни (в 1,26 и 41,4 раза соответственно); формальдегида в 1,5 раза выше значений у больных, проживающих на территориях с удовлетворительным санитарно-гигиеническим состоянием среды обитания, и в 9 раз выше фоновых показателей; содержания ацетона (превышение фонового показателя в 2 раза (р<0,02); уровня в крови марганца (в 1,6 раза, р<0,02), свинца — (в 1,3 раза, p<0,001), хрома (в 1,8 раза, p<0,001), по сравнению с данными у детей с неотягощенным течением ГБД; повышение в моче фенола (в 3 раза по отношению к фоновому уровню).

Особенностями анамнестических данных являются: отягощенный перинатальный анамнез (нефропатии, анемии и гестозы в период беременности у матери, преждевременные роды), затянувшаяся желтуха новорожденного; аллергологический анамнез в виде экссудативного диатеза на первом году жизни; снижение иммунологической резистентности (частые острые респираторные заболевания); наличие наследственного фактора по болезням желчного пузыря у матери; редкое занятие физкультурой и спортом.

Особенности условий проживания и социально-экономического статуса семьи представлены следующими данными: проживание в частном доме с печным или центральным водяным отоплением и естественными источниками водоснабжения; использование в питании воды из колодца или родника; низкий доход семьи, а также редкое употребление молочных и кисломолочных продуктов, способствовавшее развитию гепатобилиарных нарушений.

Отмечается отсутствие специфических клинических симптомов, характерных для течения ГБД на территориях социально-гигиенического неблагополучия. Наблюдаются периорбитальные тени, зуд без кожных высыпаний, легкий диффузный желтоватый налет на языке и болезненность в околопупочной области живота и болевых точек Ортнера-Грекова и Боаса.

Клинико-лабораторными признаками формирования ранних стадий заболеваний печени и желчного пузыря являются: изменения показателей обмена железа (снижение гемоглобина, гематокрита, уровня железа, повышение неполной железосвязывающей способности в сыворотке крови), тромбоцитарного звена гемостаза (повышение тромбокрита, снижение среднего объема), нарушение функционирования гепатобилиарной системы (снижение общего билирубина в сыворотке крови), оксидантно-прооксидантных (снижение AOA и повышение МДА в плазме крови) и метаболических (повышение ДАЛК в моче) процессов.

Co стороны иммунологических показателей характерна дестабилизация регуляторных иммунологических механизмов, проявлявшаяся повышенным уровнем общей сенсибилизации; снижением уровней цитокиновых показателей (интерлейкинов 10, интерферона-γ), а также повышенным содержанием антител класса А к глиадину.

Морфофункциональными особенностями гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия, являются: признаки гипертонуса сфинктера Одди и сфинктера Люткенса, гипертензии внутрипеченочных протоков, гипокинеза желчного пузыря, увеличение правой доли печени и хвоста поджелудочной железы; реактивные печеночные изменения, повышенная секреция в желудке, дисхолия в виде плотного осадка, занимающего половину объема желчного пузыря, увеличение объемного расхода желчи и увеличение максимального объема желчи при проведении пробы с желчегонным завтраком.

Указанные симптомокомплекс, клинико-лабораторные сдвиги и нарушения морфофункционального состояния печени и желчевыводящих путей сопровождаются выраженными вегетативными дисфункциями. Определяются изменения функционирования разных звеньев вегетативной нервной системы в виде напряжения и перенапряжения регуляторного и адаптационных звеньев с экономически неэффективным участием в процессах адаптации центрального контура (гуморально-метаболического звена).

Имеющиеся особенности формирования гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия, необходимо учитывать при планировании диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

Ранними маркерами гепатобилиарных нарушений у детей с контаминацией биосред токсикантами промышленного происхождения являются:

• на этапе сбора жалоб — наличие жалоб на эпизодические ноющие боли в животе без четкой локализации и не связанные с приемом пищи; избирательный аппетит, отрыжка кислым и непереносимость острой пищи; плаксивость, ночные страхи и потливость кистей и стоп; трещины в углах рта;

• на этапе изучения анамнеза — отягощенный перинатальный анамнез (нефропатии, анемии и гестозы в период беременности у матери, преждевременные роды), затянувшаяся желтуха новорожденного в анамнезе; экссудативный диатез на первом году жизни; снижение иммунологической резистентности (частые острые респираторные заболевания); проживание в частном доме с печным или центральным водяным отоплением и естественными источниками водоснабжения; использование в питании воды из колодца или родника; низкий доход семьи; редкое наличие в пищевом рационе молочных и кисломолочных продуктов;

• при визуальном исследовании — наличие на фоне интоксикационного и аллергического синдромов, проявляющихся периорбитальными тенями и зудом без высыпаний, легкого диффузного желтоватого налета на языке и болезненности околопупочной области и болевых точек Ортнера-Грекова и Боаса;

• при лабораторном исследовании — наличие повышенных уровней токсикантов в организме (ароматические углеводороды, фенол и его производные, ацетон, формальдегид, марганец, свинец и хром); изменений показателей обмена железа (снижение гемоглобина, гематокрита, уровня железа, повышение неполной железосвязывающей способности в сыворотке крови); нарушений тромбоцитарного звена гемостаза (повышение тромбокрита, снижение среднего объема); при биохимическом исследовании снижение общего билирубина в сыворотке крови, нарушение оксидантно-прооксидантных (снижение AOA и повышение МДА в плазме крови) и метаболических (повышение ДАЛК в моче) процессов, изменение регуляторных иммунологических механизмов (повышение уровня общей сенсибилизации; снижение уровней интерлейкинов 10 и интерферона-γ, повышение содержанием антител класса А к глиадину);

• при функциональных исследованиях:

— при проведении многофракционного дуоденального зондирования -наличие гипертонуса сфинктера Одди и сфинктера Люткенса на фоне гипертензии печеночных ходов и гипокинеза желчного пузыря;

— при ультразвуковом исследовании органов желудочно-кишечного тракта — увеличение правой доли печени и хвоста поджелудочной железы, реактивные печеночные изменения и повышенная секреция в желудке, наличие дисхолии в виде плотного осадка, занимающего половину объема желчного пузыря;

— при динамическом ультразвуковом исследовании с пробным желчегонным завтраком — гиперкинетический тип гепатобилиарных нарушений, проявлявшийся увеличением объемного расхода желчи; увеличением максимального объема желчи, выделенной в ответ на желчегонный завтрак, и снижением времени максимального сокращения желчного пузыря на пищевой раздражитель;

— при исследовании кардиоинтервалографии — перенапряжение и «истощение» адаптационно-компенсаторных систем, регулирующих гомеостаз.