Врожденные дефекты метаболизма с острым началом в неонатальном периоде

Октябрь 8, 2015 / Комментарии 0

Концепция врожденного дефекта метаболизма впервые была выдвинута Garrod в 1908 г. для объяснения алкаптонурии. С тех пор идентифицированы различные врожденные дефекты метаболизма, лежащие в основе множества заболеваний, отличающихся по тяжести, симптоматике и времени возникновения.

I. Классификация. Врожденные дефекты метаболизма можно условно разделить на 3 группы в зависимости от возраста, в котором они проявляются.

А. Острое начало в неонатальном периоде. Это заболевания, которые будут рассмотрены в этой главе (см. ниже). Необходимо запомнить пять основных положений:

1. Заболевания встречаются редко, но все вместе они значительно увеличивают неонатальную заболеваемость и смертность.

2. Они часто заканчиваются фатально, если их не лечить, и могут вызвать развитие тяжелых осложнений, если распознаются поздно и начало их лечения запаздывает.

3. В настоящее время возможны быстрая лабораторная диагностика и эффективное лечение.

4. Для нормального неврологического развития в отдаленные сроки необходимы ранняя диагностика и своевременно начатое лечение.

5. Для ранней диагностики необходимо учитывать возможность наличия дефекта метаболизма у любого больного новорожденного. Ниже перечислены болезни обмена веществ у новорожденных.

351

Б. Скрытое начало в периоде младенчества или детства. Хотя некоторые заболевания неизлечимы и являются фатальными (например, болезнь Тея — Сакса), большинство из них не заканчиваются смертью и имеют клинические проявления только в том случае, если их не диагностировать и не лечить (фенилкетонурия, гипотиреоз, частичная недостаточность орнитинтранскарбамилазы у девочек). Большинство скрининг-тестов, используемых у новорожденных, выявляют заболевания этой группы.

В. Появление симптомов в подростковом, юношеском возрасте и у взрослых. К этой группе заболеваний относятся некоторые разновидности гиперлипидемий.

II. Патофизиология. Симптомы болезней обмена чаще всего обусловлены накоплением в организме одного или более токсических метаболитов (например, аммония при нарушениях цикла мочевины, органических кислот при органических ацидемиях). Реже они появляются вследствие недостаточной выработки необходимых для нормальной жизнедеятельности метаболитов (например, глюкозы при гликогенозах IA и IB типов, АТФ при нарушениях обмена пирувата). При адреногенитальном синдроме характерные симптомы являются результатом недостаточного синтеза кортизола с одновременной избыточной продукцией андрогенных гормонов, обусловливающих типичные изменения физического и полового развития.

III. Клинические проявления

А. Новорожденные группы риска. О врожденных дефектах метаболизма следует думать в первую очередь в тех случаях, когда имеются следующие факторы:

1. Наличие в семейном анамнезе случаев необъяснимой или подозрительной смерти детей в неонатальном периоде (например, новорожденных от предыдущих беременностей, мальчиков по материнской линии семьи).

2. Симптомы и признаки болезней обмена веществ у новорожденных перечислены ниже.

352

3. Наличие одного из заболеваний, указанных ниже, в любом возрасте, особенно когда нет объективных доказательств данного диагноза.

— Сепсис

— Поражение центральной нервной системы

— Неструктурные заболевания легких и сердца

— Асфиксия

— Кишечная непроходимость

— Печеночная недостаточность

4. Отсутствие эффекта от традиционной терапии.

5. Любое из изменений лабораторных показателей, названных в табл. 32.

т32

Б. Симптомы и признаки

1. Время появления первых симптомов. Врожденные дефекты метаболизма у новорожденного ребенка проявляются, как правило, после бессимптомного периода, длящегося от одного до нескольких дней после родов. Появление симптомов и их прогрессирование часто коррелируют с началом применения молочных смесей и увеличением их объема. Нарушения обмена пирувата, транспорта электронов в дыхательной цепи и малоизученная транзиторная гипераммониемия новорожденных (ТГАН) могут проявляться сразу после рождения или некоторое время спустя респираторным дистрессом и метаболическим ацидозом (лактат-ацидоз).

2. Ошибочный диагноз. Болезнь обмена веществ может протекать под маской любого из неотложных состояний периода новорожденности, указанных ранее. Иногда диагностическая ошибка распознается только после рождения второго ребенка в той же семье с аналогичной клинической картиной заболевания. Несомненно, что диагностические ошибки ведут к ошибочному занижению истинной частоты некоторых врожденных дефектов метаболизма.

3. Доношенные против недоношенных новорожденных. Болезни обмена веществ более характерны для доношенных новорожденных (единственным исключением является ТГАН). Однако более важно то, что у больного доношенного ребенка болезнь обмена следует подозревать с большей вероятностью, чем у больного недоношенного ребенка, так как недоношенные дети более подвержены широкому спектру других заболеваний.

IV. Диагноз

А. Пренатальная диагностика. Все большее число врожденных дефектов метаболизма может быть диагностировано пренатально. Для ряда заболеваний обмена веществ пренатальная диагностика гарантирует адекватное лечение с момента рождения, обеспечивая этим благоприятный исход. В случае выявления заболеваний, эффективного лечения которых не существует, родители, получив соответствующую информацию, имеют возможность решить вопрос о прерывании беременности.

1. Амниоцентез. Амниоцентез проводят для получения амниотической жидкости или амниоцитов с целью анализа химического состава или ферментативной активности соответственно. Однако не все заболевания можно легко диагностировать этим методом. Например, при дефиците орнитинтранскарбамилазы (OTK) в амниотической жидкости нет патологических метаболитов и фермент OTK амниоциты не выделяют. Диагноз устанавливают путем определения активности OTK в ткани печени плода, полученной с помощью биопсии.

2. Биопсия хориона и исследование ДНК. Недавно разработанная методика биопсии ворсин хориона с анализом полиморфизма длины укорачивающегося фрагмента сделала возможной пренатальную диагностику дефицита ОТК, когда ДНК матери и данного пробанда могут анализироваться сходным образом. Благодаря применению методов генетического исследования растет число заболеваний, которые можно диагностировать пренатально.

Б. Постнатальная диагностика. Иногда у матерей из группы риска по какой-либо причине не удается установить диагноз пренатально. В этом случае одновременно с проведением диагностических тестов новорожденный может получать профилактическое лечение. При ряде заболеваний предварительный диагноз устанавливают путем исследования пуповинной крови. Однако, как правило, предпринимают множество попыток диагностировать заболевание, так как дефекты метаболизма подозревают de novo.

В. Посмертный диагноз. В двух ситуациях возможна немедленная посмертная диагностика заболевания путем исследования активности ферментов или накопления патологических метаболитов в гепатоцитах и кожных фибробластах:

1. Быстрое прогрессирование заболевания. Молниеносное течение заболевания не позволяет установить неоспоримый диагноз при жизни.

2. Высокая вероятность болезни обмена веществ, но доступные методы прижизненной диагностики не выявили специфического дефекта (например, при нарушениях метаболизма пирувата и транспорта электронов в дыхательной цепи).

Г. Лабораторные исследования. При подозрении на болезнь обмена веществ лабораторные исследования должны включать следующую «метаболическую батарею» (см. ниже):

1. Восстанавливающие вещества в моче (Клинитест).

2. Концентрация аммония в плазме.

3. Кетоновые тела в моче (Ацетест, Кетостикс).

4. pH и уровень электролитов в сыворотке крови.

5. Содержание глюкозы в сыворотке крови.

6. Концентрация динитрофенилгидразина (ДНФГ) в
моче.

7. Полный анализ крови.

8. Уровень лактата в сыворотке крови, если метаболический ацидоз и дисбаланс анионов нельзя объяснить кетонурией или кетонемией.

р40

Д. Диагностические алгоритмы (рис. 40 и 41). В редких случаях, когда вероятность наличия у ребенка болезни обмена веществ высока, но все скрининг-тесты отрицательные, необходимо исследовать уровень аминокислот и органических кислот в сыворотке крови и моче методами количественной тонкослойной хроматографии или газовой хроматографии — масс-спектрометрии, в зависимости от того, какой метод необходим (табл. 33). Эти тесты могут быть выполнены в специальных региональных генетических центрах или центрах болезней обмена веществ. Ниже перечислены анализы мочи, используемые в диагностике болезней обмена веществ.

р41

V. Лечение. Запомните, что для благоприятного исхода при болезнях обмена веществ, лечение которых разработано, крайне важна их ранняя диагностика.

А. Общие мероприятия. Необходимо принять соответствующие меры, направленные на коррекцию дегидратации, нарушений кислотно-основного состояния крови, провести вспомогательную вентиляцию легких, если есть показания, активную антибиотикотерапию. (Примечание: галактоземия увеличивает риск развития грамотрицательного сепсиса.)

Б. Лечебное питание

1. Ограничение введения белка. При ряде заболеваний белок должен быть полностью исключен из питательных смесей, так как он способствует накоплению в организме токсических метаболитов (аммония при нарушениях синтеза мочевины, аминокислоты с разветвленной цепочкой при болезни кленового сиропа, органических кислот при заболеваниях, связанных с нарушением их метаболизма).

2. Ограничение введения лактозы. При галактоземии показана безлактозная диета (исключение из пищи дисахарида, состоящего из глюкозы и галактозы).

т33

3. Внутривенное введение жидкости. При всех этих заболеваниях для предупреждения тканевого катаболизма и обеспечения организма адекватным количеством энергии (70—120 ккал/кг/сут) требуется внутривенное введение глюкозы и жиров.

4. Питательная смесь. После стабилизации метаболического и неврологического статуса должна быть продолжена диетотерапия адекватной питательной смесью (например, безлактозными смесями «Изомил», «Прособи» или «Нутрамиген» при галактоземии; диетическим порошком «БКС» при болезни кленового сиропа; другими специальными смесями при органических ацидемиях).

5. Мегавитаминотерапия. В определенных случаях она может быть эффективна.

а. Тиамин, 10 мг/сут при болезни кленового сиропа.

б. Биотин, 10 мг/сут при изовалериановой ацидемии, пропионовой ацидемии, множественной карбоксилазной недостаточности.

в. Гидроксикобаламин, 2 мг/сут при метилмалоновой ацидемии.

г. Комбинационная терапия. Нарушения обмена пирувата необходимо лечить комбинацией витаминов: тиамина, 10 мг/сут; биотина, 10 мг/сут; рибофлавина, 50 мг/сут; липоамида, 100 мг/сут.

В. Токсические метаболиты. Токсические метаболиты должны быть удалены из организма наиболее подходящим методом, обычно с помощью гемодиализа, который быстро и эффективно выводит вещества, растворенные во всех жидкостях организма. Если нет возможности для проведения гемодиализа, можно применить перитонеальный диализ. Обменное переливание крови менее эффективно. Для проведения адекватной терапии может потребоваться транспортировка ребенка в центр с соответствующим оборудованием и условиями.

Г. Метаболическая терапия. Найдены новые методы медикаментозной терапии, направленные на активацию альтернативных путей экскреции токсических веществ и обеспечение организма недостающими для нормального метаболизма соединениями. Например, лечение недостаточности аргининсукцинатсинтетазы (нарушение синтеза мочевины) включает введение бензоата натрия, фенилацетата натрия или обоих препаратов с целью активации альтернативных путей выведения азота и одновременно обеспечения потребности в основаниях, не содержащих аргинин (недостающий продукт метаболизма). Большинство этих методов лечения являются экспериментальными.

Д. Длительное лечение. Обеспечение на длительное время адекватного питания и роста требует от врача большого клинического профессионализма. При болезнях обмена, связанных с непереносимостью белков, в период интеркуррентных заболеваний появляются клинические симптомы дефекта метаболизма, несмотря на проведение поддерживающей терапии. Строгое соблюдение диеты на протяжение длительного времени может быть трудной задачей. Консультативная помощь и поддержка членам семьи больного ребенка должны проводиться с самого начала и постоянно в течение длительного времени.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также