Неясный пол новорожденного

I. Определение. Пол ребенка неясен, когда (1) его невозможно с уверенностью определить после осмотра наружных половых органов или (2) когда о нем нельзя судить только на основе строения наружных половых органов (например, при небольших размерах полового члена у «явного мальчика», расположении половых желез в половых губах у «явной девочки» или при расщеплении пениса и мошонки в сочетании с экстрофией мочевого пузыря).

II. Эмбриология. Дифференцирование наружных половых органов начинается с 6—8 нед гестации и фактически завершается к 16 нед. Оно зависит исключительно от наличия или отсутствия андрогенов. Адекватный уровень андрогенов обусловливает дифференцирование наружных половых органов по мужскому типу. Отсутствие андрогенов приводит к делению урогенитального синуса на уретру и влагалище без дальнейшего дифференцирования. У плода мужского пола в норме продукция андрогенов определяется дифференцированием гонад в яички или яичники. Последнее зависит от наличия Y-хромосомы и тесно связано или определяется напрямую наличием H—Y-антигена, HLA-антигена, имеющегося на поверхности всех мужских клеток. Если гонады дифференцируются в яички, то под действием хорионического гонадотропина они начинают продуцировать и выделять тестостерон. Тестостерон, попадая в клетки органа-мишени, превращается в дегидротестостерон — наиболее мощный андрогенный гормон, участвующий в дифференцировании пола. Возникновение нарушений метаболизма или роста на любом этапе этого процесса может привести к неадекватной продукции андрогенов и незавершенной половой дифференцировке или псевдогермафродитизму у мальчиков.

Избыточная продукция андрогенов у девочек будет имитировать эффекты тестостерона и дегидротестостерона у мальчиков, но лишь частично, вызывая увеличение клитора, неполное сращение половых губ и неполное разделение уретры и влагалища. Избыточная продукция андрогенов может быть вызвана повышенным синтезом андрогенов в надпочечниках или яичниках матери (опухоли надпочечников или яичников, опухоль желтого тела беременности) или введением ей андрогенов при проведении гормональной терапии.

III. Патофизиология

A. Врожденная гиперплазия надпочечников. В настоящее время наиболее частой причиной избыточной продукции андрогенов у плода является недостаточность ферментов, принимающих участие в синтезе кортизола, которая ведет к чрезмерной стимуляции коры надпочечников, ее гиперплазии и увеличению синтеза стероидов-предшественников, два из которых (дегидроэпиандростерон и андростендион) являются слабыми андрогенами. Чаще всего это связано с дефицитом 21-гидроксилазы, участвующей в синтезе кортизола. У детей с недостаточностью 21-гидроксилазы снижена продукция кортизола, а у некоторых из них — минералокортикоидов, таких как альдостерон, что может привести к адреналовому кризу с потерей соли (NaCI). Реже врожденная гиперплазия надпочечников связана с дефицитом 3-(β)-гидроксистероиддегидрогеназы или 11-гидроксилазы.

Б. Хромосомные аномалии. Хромосомные аномалии редко приводят к проблеме неясного пола.

1. Синдром Тернера и его варианты (например, аномалия 45,X) не вызывают увеличения продукции андрогенов, поэтому на основании строения наружных половых органов без каких-либо сомнений устанавливают женский пол.

2. При синдроме Клайнфелтера и его вариантах (например, аномалии 47,XXY) гонады дифференцируются в яички, в связи с чем наружные половые органы формируются по мужскому типу.

B. Истинный гермафродитизм. Наличие одновременно и яичек, и яичников у одного индивидуума встречается редко (приблизительно в 3% случаев неясного пола). Большинство детей с истинным гермафродитизмом имеют кариотип 46,XX, но есть сообщения о мозаичности 46,XX, 45,X, 46,XY и множественных хромосомах X и Y. У 60% истинных гермафродитов при рождении безошибочно определяется мужской пол. У остальных пол неясен или имеются практически нормально сформированные женские половые органы.

Г. Смешанная дисгенезия гонад. Наличие нормальных или частично дифференцированных яичек и недифференцированных, или «полосатых» гонад, обычно связано с мозаицизмом 45,Х/46,XY и проявляется неопределенностью строения наружных половых органов. Смешанная дисгенезия гонад сопровождается повышением риска раковых опухолей половых желез в среднем и старшем детском возрасте, поэтому ее необходимо диагностировать и лечить (резекция измененных гонад) как можно раньше.

IV. Клинические проявления

А. Осмотр новорожденного. Обычно неправильное строение наружных половых органов замечают сразу же после рождения. Реже на аномалии развития гениталий обращают внимание позже, когда тщательное обследование позволяет обнаружить гонады в половых губах (считают, что это яички, а у ребенка — тестикулярная феминизация), микропенис (когда длина полового члена, измеренная от лонного сочленения до кончика головки, менее 2 см) или промежностно-мошоночную форму гипоспадии. Обычно трудности с определением пола возникают при наиболее тяжелых формах гипоспадии.

Б. Врожденная гиперплазия надпочечников. Легкие формы врожденной гиперплазии надпочечников могут проявляться лишь летаргией, непереносимостью кормлений, плоской весовой кривой. При наиболее тяжелых формах возможны адреналовые кризы с то1инотой, рвотой, обезвоживанием, судорогами и гипотензией. Адреналовые кризы редко развиваются на 1-й неделе жизни.

V. Диагноз

А. Лабораторные исследования

I. Мазок со слизистой щек. В первую очередь нужно взять мазок со слизистой щек для определения гетерохроматина (тельца Барра). Результат бывает готов, как правило, через 24 ч. При его интерпретации легко ошибиться, но при тщательном контроле (любая взрослая женщина должна быть на 15—30% хроматинположительной) большинство новорожденных женского пола будут на 3% и более хроматинположительными.

а. Положительный результат

(1) Женский псевдогермафродитизм. Если при анализе мазка со слизистой щек получен положительный результат, неопределенность строения половых органов скорее всего обусловлена вирилизацией практически здорового новорожденного женского пола. Дифференциальный диагноз проводят с состояниями, обусловленными введением матери андрогенов или повышенной продукцией ее собственных андрогенов (т. е. мать может быть тоже вирилизована), а также увеличенной продукцией андрогенов у плода (врожденная гиперплазия надпочечников).

(а) 17-Гидроксипрогестерон. Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень 17-гидроксипрогестерона в крови. Результат обычно получают в течение 4—7 дней. У детей с врожденной гиперплазией надпочечников уровень 17-гидроксипрогестерона в 100—1000 раз выше, чем у здоровых новорожденных.

(б) Многократное определение уровня натрия и калия в сыворотке крови. Определение уровня натрия и калия в сыворотке крови необходимо для установления потери соли. При выявлении гиперкадиемии и гипонатриемии (потеря соли) показано введение кортизола и дезоксикортикостерона ацетата еще до получения результатов определения 17-гидроксипрогестерона в крови.

(2) Истинный гермафродитизм. Большинство детей с истинным гермафродитизмом имеют кариотип 46,XX или мозаицизм с вовлечением Х-хромосомн. Они являются хроматинположительными. Окончательный диагноз обычно устанавливают при обнаружении повышенного уровня тестостерона и нормального или слегка повышенного уровня 17-гидроксипрогестерона. Так как истинный гермафродитизм встречается редко, обычно нет необходимости в определении уровня тестостерона до тех пор, пока не будет исключена врожденная гиперплазия надпочечников.

б. Отрицательный результат

(1) Мужской псевдогермафродитизм. Если анализ мазка со слизистой щек дает отрицательный результат, новорожденный, по-видимому, является мужским псевдогермафродитом (ребенок мужского пола, у которого снижена продукция андрогенов или неопределенное строение наружных половых органов). Дифференциальный диагноз более сложен и требует всестороннего обследования. Сначала необходимо исследовать кровь на кариотип, определить и ней уровень тестостерона и других андрогенных гормонов (дегидротестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона), а также провести радиологические исследования для выяснения строения внутренних органов.

(2) Тестикулярная феминизация (отсутствие чувствительности к андрогенам). Если уровень тестостерона в крови увеличен и лечение человеческим хорионическим гонадотропином (ЧХГ) по 500 ЕД 4 раза в день внутримышечно в течение 3 сут не приводит к дальнейшему его увеличению, следует думать о тестикулярной феминизации.

(а) Длина полового члена менее 2 см. Если длина полового члена менее 2 см, следует установить женский пол, каким бы ни были результаты лабораторных исследований. При некоторых обстоятельствах с помощью лечения тестостероном можно проверить, будет ли расти половой член. В большинстве случаев в интересах ребенка установить у него женский пол и удалить ткань мужских половых желез.

(б) Длина полового члена более 2 см. Если длина полового члена превышает 2 см и есть основания ожидать дальнейшее увеличение его размеров в пубертатном периоде, ребенку можно установить мужской пол. Полная расшифровка физиологического или метаболического дефекта необходима для (1) определения вероятности развития таких осложнений, как рак половых желез при смешанной дисгенезии гонад, вирилизация в пубертатном периоде или остановка дальнейшего развития в пубертатном периоде и (2) получения основных данных для консультации генетика.

2. Хромосомный анализ. Для проведения хромосомного анализа необходимо взять образец периферической крови. Однако на это исследование уходит обычно 1 нед, поэтому выбор начальной терапии делают раньше на основании результатов анализа мазка со слизистой щек.

Б. Радиологические исследования. Исследования с контрастным веществом с целью оценки строения внутренних органов (синография, ретроградная уретрография, пиелография или ультразвуковое исследование) показаны при мужском псевдогермафродитизме или истинном гермафродитизме.

IV. Лечение.

А. Общие мероприятия. Самый важный аспект лечения детей с неясным полом — сохранение тайны в интересах родителей и ребенка во время проведения диагностических исследований. Как только установлен окончательный диагноз и определен пол ребенка, можно начать заместительную терапию стероидными гормонами, удалить половые железы противоположного пола и произвести реконструктивную хирургическую операцию для того, чтобы привести строение и функцию наружных половых органов в соответствие с установленным полом. Неопределенное строение наружных половых органов — не только медицинская, но и социально-психологическая проблема. Исход определяется как состоянием физического здоровья ребенка, так и его социальной адаптацией во взрослом возрасте.

Б. Первоочередные меры

1. Известие родителей. Как только обнаружена аномалия строения половых органов, лечащий врач должен обсудить ситуацию с родителями наедине. Наиболее приемлемый подход состоит в том, чтобы сказать родителям, что их ребенок в целом здоров (если это действительно так), но его половые органы еще полностью не сформированы, поэтому в настоящее время невозможно определить пол. В этот момент необходимо избегать употребления определенных местоимений, характеризующих мужской или женский пол, а пользоваться такими терминами, как ребенок, младенец, чтобы не настраивать родителей заранее на тот или иной пол у их ребенка. Любые попытки установить пол новорожденного только на основе внешних признаков следует оставить, даже если сильное давление оказывают родители, родственники и медицинский персонал. Важно также не заполнять справку о рождении и не упоминать пол ребенка в текущих записях в истории болезни матери и новорожденного.

2. Изоляция ребенка. Следующая задача — отклонять любые запросы извне до тех пор, пока не будет окончательно установлен пол ребенка. Ребенок, возможно, будет расти в том же окружении, в котором родился, и ошибочное мнение о его половой принадлежности, составленное на основе преждевременных комментариев, бывает трудно преодолеть.

3. Консультации. Рекомендуется отдать ребенка под наблюдение специалиста в вопросах идентификации пола (обычно эндокринолога или генетика).

В. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Врожденная гиперплазия коры надпочечников является неотложным состоянием и требует ранней диагностики. Адреналовый криз обычно не развивается на первой неделе жизни. С целью предотвращения сосудистого коллапса необходима заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами.

1. Заместительная терапия глюкокортикоидами. Применяют кортизона ацетат (длительность действия около 3 дней), 1 мг/кг/сут через рот тремя равными дозами в течение 3 дней, а также гидрокортизона фосфат (длительность действия около 8 ч), 1 мг/кг/сут через рот в 4 приема.

2. Заместительная терапия минералокортикоидами. При потере соли назначают дезоксикортикостерона ацетат I мг/сут внутримышечно. Может также потребоваться введение натрия хлорида.

Г. Установление пола. Обсуждение специальных вопросов установления пола не входит в задачи данного руководства, однако есть два момента, на которых следует заострить внимание. Установление пола ребенка зависит прежде всего от функциональной анатомии наружных половых органов, а не от хромосомного пола. Если длина полового члена не превышает 2 см, в интересах ребенка отнести его к женскому полу, так как невелика надежда на то, что когда он станет взрослым, половой член сможет адекватно выполнять свою функцию. Часто требуется проведение реконструктивного хирургического лечения, но его можно отложить на более поздние сроки (после окончания периода новорожденности). Аналогичным образом, если диагностирована тестикулярная феминизация, новорожденного следует отнести к женскому полу, так как маскулинизация никогда не произойдет даже при введении экзогенных андрогенов.