Конъюгированная гипербилирубинемия у новорожденных

I. Определение. Конъюгированная гипербилирубинемия — это признак нарушения функции гепатобилиарной системы. Она появляется у новорожденного ребенка в первую неделю жизни, когда непрямая гипербилирубинемия вследствие физиологической желтухи уменьшается. Конъюгированная гипербилирубинемия становится клинически значимой, когда уровень прямого билирубина превышает 25,65 ммоль/л или составляет более 10% общего билирубина сыворотки крови.

II. Классификация и патофизиология. Конъюгированная гипербилирубинемия является результатом неспособности организма экскретировать уже связанный билирубин. В норме в этом процессе экскреции участвуют печень, желчевыводящая система и тонкий кишечник. Холестаз относится к нарушениям экскреции желчи, приводящим к задержке в организме конъюгированного билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи. Полезным в диагностическом отношении является дифференцирование заболеваний, сопровождающихся внепеченочной обструкцией желчевыводящих путей, от заболеваний с внутрипеченочной обструкцией. Причины конъюгированной гипербилирубинемии перечислены ниже.

340

А. Внепеченочная обструкция желчевыводящих путей

1. Атрезия желчевыводящих путей. Атрезия желчевыводящих путей составляет 90% от всех причин внепеченочной обструкции у новорожденных. Отсутствует просвет желчевыводящих путей на всем их протяжении или на отдельном участке, включая желчный пузырь. Причина заболевания точно не установлена, но считают, что она не является результатом нарушений эмбрионального развития. Недавно проведенные исследования позволяют предположить, что этиологическим фактором может быть воспалительный облитеративный процесс, который начинается внутриутробно или вскоре после рождения, а затем прогрессирует.

2. Киста общего желчного протока. Киста общего желчного протока — это расширение участка вне-печеночных желчевыводящих путей в сочетании с их полной или почти полной сегментарной обструкцией.

3. Спонтанный разрыв желчного протока. Может произойти при асците. Клиническая картина такая же, как при атрезии желчевыводящих путей.

4. Наружная компрессия желчного протока

а. Увеличенные лимфатические узлы, опухоли, кольцевидная поджелудочная железа, кисты печени или поджелудочной железы могут также вызывать внепеченочную обструкцию желчевыводящих путей.

5. К этиологическим факторам относится гемангиоэндотелиома поджелудочной железы или печени.

6. Муковисцидоз может вызвать истинное сгущение желчи.

7. Тяжелая форма эритробластоза плода может сопровождаться повышением уровня прямого билирубина сразу после рождения или позже в течение первой недели жизни.

Б. Внутрипеченочная обструкция желчевыводящих путей. Большинство случаев конъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных связаны с поражением печени. Поражения печени можно разделить на заболевания с внутрипеченочным холестазом на фоне уменьшенного количества желчных протоков и заболевания, не связанные с анатомическими дефектами.

1. Внутрипеченочный холестаз с уменьшенным количеством желчных протоков

а. Артериопеченочная дисплазия.

б. Синдромальное уменьшение количества междольковых желчных протоков.

в. Синдром Аладжилла. У новорожденных с этим синдромом отмечаются аномалии сердечно-сосудистой системы, дефекты позвонковых дуг и в некоторых случаях — характерное лицо. Это заболевание, как правило, является доброкачественным и не приводит к развитию цирроза печени.

2. Внутрипеченочный холестаз с нормальными желчными протоками

а. Инфекция

(1) Гепатит. Вирус гепатита В, вирус краснухи, гепатита ни А ни В, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Коксаки, вирус Эпштейна — Барра и аденовирус.

(2) Врожденный сифилис и токсоплазмоз иногда сопровождаются холестазом.

(3) Тяжелое течение сепсиса может сопровождаться прямым бактериальным поражением печени. При инфекции мочевыводящих путей возможен токсический холестаз без прямого поражения печени микробами.

б. Генетические заболевания и врожденные дефекты метаболизма

(1) Синдром Дубина — Джонсона обусловлен генетическим дефектом каналикулярной транспортной системы. Это сравнительно доброкачественное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся желтухой и темно-серой пигментацией печени.

(2) Синдром Ротора — это тоже наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит дефект захвата и накопления клетками печени органических анионов, таких как билирубин. Патологическая пигментация печени при этом заболевании отсутствует.

(3) Врожденные дефекты метаболизма. К ним относятся галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия.

(4) Недостаточность альфа1-антитрипсина — наиболее частая из генетических причин холестаза.

(5) Болезнь Билера, или возвратный семейный холестаз — прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся рецидибирующими эпизодами холестаза, каждый из которых увеличивает рубцевание в печени и ведет к циррозу и смерти.

(6) Возвратный холестаз с лимфатическими отеками может протекать доброкачественно или сопровождаться развитием цирроза печени.

(7) Цереброгепаторенальный (Зельвегера) синдром, болезнь Нимана — Пика и синдром Менкеса также относятся к причинам внутрипеченочного холестаза с нормальными желчными протоками.

(8) Врожденная эритропоэтическая порфирия проявляется анемией и конъюгированной гипербилирубинемией в первый месяц жизни. На участках кожи, подверженных действию света, могут формироваться пузыри, связанные с фотосенсибилизацией в результате накопления в организме порфиринов.

в. Идиопатический неонатальный гепатит (гигантоклеточный гепатит) составляет две трети причин холестаза у новорожденных. Это гистологический диагноз. Объяснения происхождению воспалительного процесса на сегодняшний день не существует. Если гепатит обнаруживают только по результатам биопсии печени, долгосрочный прогноз считается хорошим. Однако у некоторых новорожденных может развиваться молниеносная печеночная недостаточность. У 20—40% этих больных формируется хроническое заболевание печени.

г. Полное парентеральное питание (ППП) может быть причиной холестаза. Средняя продолжительность времени от начала ППП до появления симптомов холестаза составляет 42 дня. Патогенез четко не установлен. Хотя развитие цирроза возможно, большинство нарушений исчезают как только прекращают ППП.

II. Клинические проявления

А. Общие признаки

1. Возраст. У новорожденных с конъюгированной гипербилирубинемией желтуха обычно появляется после 5—7 дней жизни. Иногда физиологическая желтуха не проходит в обычные сроки, напротив, начинает нарастать.

2. Моча. Моча темная в связи с наличием в ней билирубина.

3. Кал светлый, так как билирубин не экскретируется в тонкий кишечник. Однако даже при полной внепеченочной обструкции желчевыводящих путей небольшая пигментация кала сохраняется. Длительное сохранение ахоличного кала у практически здорового новорожденного характерно для атрезии желчевыводящих путей и кисты общего желчного протока.

4. Печень и селезенка. Печень обычно увеличена. Размеры селезенки могут быть также увеличены, что зависит от причины холестаза.

Б. Специфические симптомы при отдельных заболеваниях

1. Атрезия желчевыводящих путей. Может отмечаться гепатогемалия, но выражена она нерезко. Спленомегалии обычно нет. Новорожденные, как правило, имеют нормальную массу тела при рождении и сначала хорошо прибавляют в весе. Приблизительно у 75% больных определяется ахоличный кал, но его может не быть до 1—2 нед жизни, пока не появится конъюгированная гипербилирубинемия.

Атрезия желчевыводящих путей бывает изолированной или сочетается с кистой общего желчного протока; 10% случаев атрезии желчевыводящих путей связаны с врожденными аномалиями, такими как синдром полисплении. У таких детей печень расположена по средней линии, справа определяется множество селезенок, нижняя полая вена отсутствует, имеются врожденные пороки сердца и предуоденальная портальная вена. Приблизительно у половины новорожденных с полиспленией встречается внепеченочная атрезия желчевыводящих путей. Она также определяется у больных с трисомией 13 и 18.

2. Спонтанный разрыв желчного протока наблюдается при рано развившемся асците. Обращают на себя внимание зеленовато-желтый цвет мошонки, пуповины или грыжевого мешка. Другие причины вне-печеночной обструкции желчевыводящих путей не имеют специфических клинических проявлений.

3. Гепатит. Ахоличного кала может не быть, печень увеличена или нормальных размеров. При внутриутробной инфекции, например, цитомегалии, может отмечаться спленомегалия. Вследствие тромбоцитопении у таких новорожденных появляются петехии. Внутриутробные инфекции могут также приводить к микроцефалии и хориоретиниту.

4. Синдром Аладжилла. Характерные черты лица: выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, умеренный гипертелоризм, прямой нос, маленький заостренный подбородок. Лицо имеет треугольную форму. Могут отмечаться позвонки в форме бабочки и врожденные пороки сердца, такие как периферический стеноз легочной артерии, клапанный стеноз легочной артерии и дефект межжелудочковой перегородки. Встречаются также аномалии передней камеры глаза (задний эмбриотоксон).

5. Метаболические нарушения

а. Галактоземия и наследственная непереносимость фруктозы проявляются плоской весовой кривой, рвотой, диареей, гипогликемией, гемолизом, гепатоспленомегалией, асцитом и бактериальным сепсисом. Указанные расстройства появляются только после того, как в диету вводят сахар, который не может утилизироваться.

б. Тирозинемия характеризуется плоской весовой кривой, рвотой, диареей, гепатоспленомегалией и рахитом. Моча имеет запах гнилой капусты.

в. Недостаточность альфа1-антитрипсина. Клинически проявляется по-разному. Возможны ахоличный кал и гепатомегалия, как при атрезии желчевыводящих путей, или симптомы могут быть минимальными.

IV. Диагноз

А. Лабораторные исследования

1. Необходимо определить уровень билирубина (общего и прямой фракции) в сыворотке крови.

2. Тесты для оценки функции печени. Активность ACT, AЛT и щелочной фосфатазы обычно повышена как при внепеченочном, так и при внутрипеченочном холестазе. Определение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови помогает осуществлять динамический контроль за течением заболевания.

3. ПВ и ЧТВ можно использовать для оценки функции печени.

4. Активность гамма-глутамилтранспептидазы, 5′-нуклеотидазы и уровень желчных кислот в сыворотке крови при холестазе обычно увеличены. Как только диагноз Холестаза установлен, исследование этих маркеров холестаза может не дать никакой дополнительной информации.

5. Клинический анализ крови и подсчет ретикулоцитов имеют диагностическую ценность при подозрении на гепатит, так как он может сопровождаться гемолизом.

6. Холестерол, триглицериды и альбумин. Содержание триглицеридов и холестерола в крови может увеличиваться при парентеральном питании. Уровень альбумина — долгосрочный индикатор функции печени.

7. При подозрении на печеночную недостаточность необходимо определять уровень мочевины.

8. Если новорожденный выглядит больным, показано определение уровня глюкозы в сыворотке крови.

9. Определение в моче восстанавливающих веществ является простым скрининг-тестом, который всегда необходимо проводить с целью выявления дефектов метаболизма.

10. Определение титра антител к возбудителям внутриутробных инфекций. Необходимость проведения этих исследований определяется клинической картиной заболевания. При этом необходимо помнить, что цитомегаловирусная инфекция может протекать бессимптомно, а врожденный сифилис — излечим.

11. Другие тесты. Проведение более специфичных тестов показано при обследовании больных с целью исключения специфического заболевания.

а. Гепатит. Необходимо определить наличие HBsAg у матери и новорожденного. В ряде случаев полезным может оказаться определение титра цитомегаловирусных IgM и IgG, VDRL, а также IgM, специфичных для простого герпеса, краснухи и токсоплазмоза.

б. Сепсис. При подозрении на сепсис и бактериальную инфекцию мочевыводящих путей следует сделать соответствующие посевы.

в. Метаболические расстройства

(1) Галактоземия и наследственная непереносимость фруктозы. Необходимо определить содержание в моче восстанавливающих веществ (кроме глюкозы). Можно также исследовать уровень ферментов, дефицит которых выражен при этих заболеваниях, в крови.

(2) Тирозинемия. В моче будут определяться высокие концентрации тирозина, метионина и их метаболических дериватов.

(3) Недостаточность альфагантитрипсина в сыворотке крови.

(4) Муковисцидоз. Потовый тест позволит диагностировать муковисцидоз.

Б. Радиологические исследования. После 8 нед жизни необходимо установить диагноз атрезии желчевыводящих путей и других форм внепеченочной обструкции с тем, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания.

1. Радиоизотопное исследование гепатобилиарной системы. Контрастные вещества поглощаются печенью и экскретируются в желчь. Иминодиацетиловая кислота (ИДК), этилгепатобилиарная имино-диацетиловая кислота (ЭГИДК) и р-изопропилацетанилидиминодиацетиловая кислота (р-ИПИДК), меченные технецием, обеспечивают четкую визуализацию желчевыводящих путей после внутривенного введения. Пятидневный курс фенобарбитала в дозе 5 мг/кг/сут с последующим сканированием печени и желчевыводящих путей позволяют выявить новорожденных без атрезии, так как введение фенобарбитала улучшает экскрецию контрастного вещества.

2. Ультразвуковое исследование применяют для визуализации паренхимы печени и выявления дилатации желчевыводящих путей. При внепеченочной обструкции у половины новорожденных будет определяться расширение проксимальных желчных протоков в печени. Киста общего желчного протока хорошо визуализируется на эхограммах. Невозможность идентифицировать желчный пузырь при эхографии печени свидетельствует в пользу облитерации его просвета вследствие атрезии желчевыводящих путей. Однако наличие желчного пузыря не исключает атрезию.

В. Другие методы исследования

1. Зондирование двенадцатиперстной кишки со сбором ее секрета в течение 24 ч может принести определенную пользу. С помощью флюороскопии рентгеноконтрастный желудочный зонд 8F вводят в двенадцатиперстную кишку так, чтобы его конец располагался между ее второй и третьей порциями. Секрет удаляют через зонд каждые 2 ч и проводят его визуальную оценку на присутствие желчных пигментов. Если за 24 ч наблюдения не появляется желчь, велика вероятность атрезии желчевыводящих путей. Наличие даже небольшого количества желчных пигментов позволяет исключить внепеченочную атрезию. Это исследование можно повторить после курса фенобарбитала.

2. Чрескожная биопсия печени иглой Менгини является безопасной процедурой в опытных руках. Результаты биопсии необходимо сопоставлять с клиническими и лабораторными данными. Иногда показаны повторные биопсии.

3. Если выше перечисленные тесты не позволяют поставить диагноз, может потребоваться проведение диагностической лапаротомии с целью возможно более ранней коррекции атрезии желчевыводящих путей.

V. Лечение

А. Медикаментозная терапия

1. Общий план лечения. При холестатической желтухе основными целями лечения являются улучшение оттока желчи и предупреждение недостаточного питания, гиповитаминозов и кровотечений.

2. Фенобарбитал и холестирамин способствуют оттоку желчи, снижению уровней билирубина и желчных солей в сыворотке крови. Холестирамин — неабсорбирующая ионо-обменная смола, необратимо связывающая соли желчных кислот в кишечнике. Это ведет к увеличению экскреции желчных солей с фекалиями и синтеза желчных солей из холестерола в печени. В результате снижается уровень холестерола в сыворотке крови. Лечение фенобарбиталом и холестирамином эффективно при синдроме Аладжилла и несиндромальном уменьшении количества желчных протоков.

Б. Диетотерапия

1. Триглицериды со средней цепью. Триглицериды с длинной цепью плохо всасываются в кишечнике при недостаточном количестве в нем желчных солей. Поэтому у новорожденных с холестазом часто приходится применять диету, включающую триглицериды со средней цепью. Они всасываются и при отсутствии желчных солей. К питательным смесям, содержащим триглицериды со средней цепью, относятся «Портаген» и «Прегестимил»,

2. Витаминные добавки. Нарушение всасывания жиров отражается также на поддержании адекватного уровня жирорастворимых витаминов у таких новорожденных. Необходимо дополнительное введение витаминов A, D, E и К. При наличии склонности к кровотечениям требуются добавки витамина К.

3. Ограничения в питании. Исключение из пищи галактозы с лактозой и фруктозы с сахарозой может предотвратить развитие цирроза и других клинических проявлений галактоземии и наследственной непереносимости фруктозы соответственно. Ограничения в питании могут быть также использованы в лечении тирозинемии, но с меньшим эффектом. Для большинства других метаболических причин холестатической желтухи специфического лечения не существует.

В. Хирургическое лечение

1. Лапаротомия с биопсией. При подозрении на внепеченочную обструкцию желчевыводящих путей после выполнения адекватного обследования больного следует произвести диагностическую лапаротомию с внутриоперационной холангиографией и биопсией печени. К хирургическим заболеваниям, приводящим к внепеченочной обструкции желчевыводящих путей, которые могут быть диагностированы и вылечены при диагностической лапаротомии, относятся киста общего желчного протока, спонтанный разрыв желчного протока, увеличение лимфатических узлов, опухоли, кольцевидная поджелудочная железа, кисты печени и поджелудочной железы, гемангиоэндотелиома поджелудочной железы или печени. При синдроме сгущения желчи, обусловленным муковисцидозом, также требуется хирургическое удаление вязкой желчи из желчных протоков.

2. Операция Касаи. Необходимо попытаться обеспечить дренаж желчи с помощью печеночной портоэнтеростомии (операция Касаи). Оптимальные результат получают при выполнении операции до 8 нед жизни. Даже если операция Касаи оказывается успешной, у большинства новорожденных заболевание прогрессирует вследствие продолжающегося воспалительно-склерозирующего процесса в печени, приводя к циррозу и смерти.

3. Трансплантация печени. Когда формирование необратимых изменений в печени неизбежно, можно осуществить трансплантацию органа. В настоящее время 50—70% новорожденных, которым выполнена трансплантация печени, переживают 1 год после операции.

Г. Другие методы лечения

1. Инфекционные болезни. Некоторые инфекции, обусловливающие развитие гепатита, такие как врожденный сифилис, герпетическая инфекция, бактериальные инфекции, вирусный гепатит В, требуют специфической терапии. Большинство других форм инфекционного гепатита разрешаются без специального лечения.

2. Конъюгированная гипербилирубинемия, обусловленная полным парентеральным питанием (ППП), обычно исчезает сразу после прекращения ППП. Иногда новорожденные, находящиеся на ППП, умирают от цирроза печени. Решение о продолжении ППП новорожденного с холестазом должно тщательно обосновываться.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также