Взаимосвязь между Aβ и тау при болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Амилоидно-каскадная гипотеза постулирует, что формирование патогенных Aβ пептидов является триггером для всех случаев БA и что агрегация тау и другие дегенеративные изменения являются вторичными по отношению к амилоидной патологии. Следуя данной логике, трансгенез конструктов, кодирующих APP или пресенилины (PS) с патогенными мутациями, должен приводить к развитию широкого спектра нейропатологических изменений, связанных с БA, у модельных генетически модифицированных животных. Хотя у мышей, несущих мутантные формы APP или одновременно мутантные APP и PS1, образуется большое количество амилоидных отложений, оказалось, что этого недостаточно, чтобы инициировать остальные ключевые составляющие молекулярного патогенеза БA. В частности, у таких трансгенных мышей не наблюдается существенной нейрофибриллярной патологии. Противники амилоидно-каскадной гипотезы указывают на эти факты как на критический недостаток гипотезы, хотя объективно могут существовать причины проявления данного эффекта. Например, продолжительность жизни мышей может быть слишком короткой для того, чтобы амилоидная патология вызвала появление нейрофибриллярных клубков.

Нейрофибриллярная патология может быть смоделирована в мышах путем введения мутаций, ассоциированных с FTDP-17, в ген МАРТ. При этом развивается выраженная тау-патия с последующей нейродегенерацией. Дж. Льюис с сотрудниками провели скрещивание мышей, мутантных по APP и МАРТ. Они обнаружили, что у животных, несущих обе трансгенные кассеты, развивается более выраженная нейрофибриллярная патология в сравнении с мышами, мутантными только по гену МАРТ. Дж. Готе с сотрудниками показали, что интракраниальное введение раствора Aβ пептидов мышам, мутантным по тау, приводит к образованию клубков в миндалевидном теле. Имеются и другие данные о том, что Aβ может вызывать или усиливать тау-патию. Например, при сравнении мышей линии 3xTg-AD, несущих человеческие мутантные гены APP (Шведская мутация KM670/671NL), МАРТ (hP301L) и PSEN1 (M146V), и мышей — двойных трансгенов по мутантному PSEN1 и мутантному МАРТ (тау), полученных на том же генетическом фоне, что и 3xTg-AD, было выявлено, что у последних не развивается какой-либо Аβ-патологии. При этом уровень экспрессии гена, кодирующего тау, шестикратно превышает уровень эндогенного мышиного гена у 3xTg-AD мышей. Однако у таких мышей, мутантных по PSl/tau, развивается менее тяжелая патология с более поздним началом по сравнению с 3xTg-AD-мышами, что указывает на способность Aβ модулировать начало и прогрессирование тау-патологии.

Подтверждением взаимного влияния Aβ и тау являются данные С. Оддо с коллегами о том, что выведение Aβ с помощью иммунотерапии приводит к блокированию ранней тау-патологии. Исчезновение обоих нарушений происходит иерархически: после одной инъекции в гиппокамп антител против Аβ, очистка от Aβ предшествовала исчезновению признаков ранней тау-патологии. Более того, как только антитела самовыводились или деградировали, сначала восстанавливалась Аβ-патология, а затем тау-патология. Эти результаты служат убедительным доказательством амилоидно-каскадной гипотезы. Дж. Оддо с сотрудниками также показали, что гиперфосфорилированные и окрашивающиеся серебром тау включения проявляют устойчивость к выведению с помощью иммунотерапии, направленной против Ар. Эти данные согласуются с существованием двух различных этапов тау-патологии: ранней стадии, при которой тау накапливается в соматодендритном компартменте и не окрашивается методом импрегнации серебром по Джейлису, при этом тау может быть выведен с использованием противо-Аβ-подхода, и поздней стадии, при которой тау окрашивается по Джейлису, и не может быть выведен с использованием антител против Ар.

Достигнут определенный успех в понимании механизмов, посредством которых амилоидные пептиды способны стимулировать гиперфосфорилирование тау. Показано, что Aβ взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), при этом облегчается переход амилоидного пептида из α- в β-складчатую структуру. Одновременно с этим наблюдается активация митоген-активируемых киназ JNK-1 и ERK. Блокирование взаимодействия Аβ42 с nAChR, а также ингибирование указанных киназ приводит к уменьшению гиперфосфорилирования белка тау. В качестве еще одного механизма действия Aβ на тау-патологию, рассматривается инсулин-зависимый сигнальный путь. Активация JNK-1 ведет к деградации адаптера субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), а также к нарушению инсулин-зависимого фосфорилирования киназ Akt и GSK3β. Все эти события сопряжены с повышением уровня гиперфосфорилированного тау, а при их коррекции наблюдается ослабление тау-патологии.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также