Выявление пусковых факторов амилоидоза нейронов в начальной стадии болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

В ходе формирования патологического процесса при всех заболеваниях нервной системы, вызванных различными эндогенными и экзогенными нарушениями, нейротрофические факторы сдерживают развитие болезни и способствуют процессам компенсации и регенерации. Природа нашла и пути для ограничения фибриллогенной конформации белков. В подтверждение этого недавно было показано, что непарные β-тяжи, имеющиеся в нативных белках, защищаются от образования межмолекулярных β-листов путем замещения пролиновых и других заряженных аминокислотных остатков.

Пусковые факторы БА обусловлены двумя основными причинами. Около 7% случаев заболевания обязаны аутосомно-доминантной наследственности и связаны с мутациями в одной из шести разных хромосом. У людей, имеющих мутации в одном из этих генов, обычно очень рано развивается БА — задолго до 60 лет. Детальный анализ последствий этих генных мутаций определил ключевые пути контроля патогенного прогрессирования этого заболевания. В литературе описано четыре гена, мутации которых связывают с возникновением деменции альцгеймерского типа. При синдроме Дауна трисомия 21 хромосомы приводит к утроению копий гена ADI, повышению в 1,5 раза скорости синтеза АРР, задержке развития и прогрессирующему слабоумию к 30-40 годам. Все генетические аномалии, вызывающие БА, проявляются и реализуются переключением процессинга APP с неамилоидного на амилоидный. Хотя генетические формы БА являются чрезвычайно ценными моделями для выяснения возможных молекулярных механизмов нейродегенерации при БА, следует помнить, что причиной более 90% случаев пусковых факторов БА являются спорадические причины эндогенного и экзогенного характера. Обычно врач сталкивается не с причинами и формой этого заболевания, а с отдельными возрастными проявлениями БА.

Учитывая высокую скорость синтеза белка и большие объемы белковой продукции, можно предположить, что в нейронах имеют место специализированные транспортные системы, осуществляющие (специфический) транспорт ATP, AK и APC к месту синтеза белка и транспортирующие из этого района PPi, фосфаты и AMP к митохондриям, где происходит ресинтез ATP. В нормальных физиологических условиях интенсивность синтеза белка может колебаться в широком физиологическом интервале. Однако при различных сверхпороговых воздействиях на нейроны происходит увеличение синтеза белков, на метаболизме которых они специализируются. Если эти воздействия экстремальны, нейроны погибают по одному из сценариев: некроза, апоптоза или амилоидоза. Мы показали характерные отличия гибели нейронов при некрозе, апоптозе и амилоидозе. «Амилоидоз нейронов» может начаться с экстремального продолжительного увеличения тотального синтеза белка, в том числе и APP, как ответная реакция нейронов на стрессовые воздействия. Экспериментально и в клинике показано, что мозговая травма сопровождается увеличением уровня АРР, Ab и нейрофибриллярного белка и даже образованием бляшек, при этом они, как правило, локализованы в местах нарушенных афферентных связей. В активации выщепления Ab из APP при травмах мозга принимает непосредственное участие каспаза-3, которая связывается со специфическим сайтом на APP. Чрезвычайно интересные данные о повышении уровня мРНК APP и самого APP в коре мозга были получены в экспериментах при разрушении ацетилхолинсинтезирующего ядра Мейнерта и моделировании прекращения поступления к корковым нейронам основных медиаторов — норадреналина, серотонина и дофамина. Авторы приходят к заключению, что индукция синтеза APP в коре является результатом утраты функциональной иннервации со стороны подкорковых структур. И как следствие — это приводит к повышению концентрации постреакционных молекул Аβ, которые после взаимодействия с шаперонами выполняют свои физиологические функции, а также по принципу обратной связи дополнительно стимулируют белковый синтез. При этом в зоне синтеза белка увеличивается концентрация свободных фосфатов, PPi и АМР, а концентрация ATP падает. Таким образом, усиление синтеза APP приводит к увеличению количества молекул Ар, которые, в свою очередь, стимулируют синтез APP.

Другой возможной причиной гиперпродукции фрагментов Аβ-пептидов может быть рацемизация аминокислотных остатков в Aβ при БA, которая рассматривалась в обзоре. Пептиды Аβ(1-40) в форме солей соляной кислоты, но не коммерческий препарат Аβ(1-40) в форме соли трифторуксусной кислоты, при инкубации в фосфатном буферном солевом растворе в течение нескольких часов приобретали β-структуру, образовывали фибриллы и оказывали токсическое действие на культивируемые нейроны гиппокампа. Другие авторы показали, что Аβ(1-40) с рацемизированным аминокислотным остатком Ser26 ([D-Ser26] Аβ(1-40) растворим в водных растворах, не токсичен для нервных клеток и легко гидролизуется протеазами мозга. При изучении механизмов старения и БA авторы обратили внимание, что возможная рацемизация L-форм Ser и Asp в молекуле Аβ(1-40) в D-форму (в частности Ser26) является обычной модификацией при БA и является частью нормального процесса старения. На основе этих данных была представлена гипотеза о том, что процесс рацемизации сериновых аминокислотных остатков в Aβ является определяющим в нейродегенерации и образовании сенильных бляшек. При гистопатологии мозга пациентов с BA авторы выявили локализацию рацемизированных остатков Ser26 внутри лимбической системы (наиболее рано повреждаемом месте при БA).

При БA наблюдается изменение в регуляции процессинга АРР, приводящее к амилоидозу нейронов. Установлено, что в нормально фукционируюгцих нейронах триггером протеолитического расщепления белка предшественника амилоида (АРР) между двумя путями процессинга: α-процессинг — неамилоидный и β-процессинг — амилоидный (при амилоидозе нейронов — амилоидогенный) -является реакция фосфорилирования APP Торможение фосфорилирования APP приводит к переключению на амилоидный путь метаболизма с выщеплением Aβ(1-40) и Aβ (1-42). На роль катализаторов фосфорилирования APP претендует целый ряд ферментов: киназа гликоген синтазы-3β (GSK-3β), циклин-зависимая киназа-5 (CDK-5), киназа стресс-активированного белка-1 (SAPK-1) и протеинкиназа С, активированная в фосфоинозитидном цикле. Угнетение киназной активности в отношении APP манифестирует избыточной продукцией Аβ-пептида, что является одним из условий проагрегатной ситуации. Было показано, что процесс фосфорилирования APP происходит сразу после синтеза и, следовательно, в большей мере зависит от количества ATP в зоне синтеза белка. Таким образом, дефицит ATP вызывает подавление фосфорилирования АРР, что автоматически переключает процессинг APP с неамилоидного на амилоидный со всеми вытекающими последствиями (см. рис. 1).

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также