Возможности и перспективы фармакологии ионотропных глутаматных рецепторов

Непосредственное участие ионотропных глутаматных рецепторов в патогенезе многих заболеваний ЦНС делает их привлекательной мишенью для избирательного фармакологического воздействия с целью предупреждения и купирования патологических процессов, в том числе и судорожных состояний.

Очевидная множественность нозологических форм эпилепсии человека диктует необходимость использования и сопоставления разнообразных экспериментальных моделей судорожных состояний, вызываемых у животных. В роли конвульсантов, т.е. воздействий, провоцирующих транзиторное (судорожный припадок) или длительное рецидивирующее судорожное состояние, используются разные по механизму действия химические агенты (введение глутамата и его агонистов, пентилентетразола (ПТЗ), пилокарпина, ареколина, пикротоксина, снижение в среде концентрации магния) или электрическая стимуляция разных отделов мозга, электрошок, дозированная коммоция мозга. В зависимости от интенсивности и длительности воздействия возникают повышенная судорожная готовность и/или активный судорожный очаг, выявляемые с помощью неврологического наблюдения за экспериментальным животным, регистрации электрической активности в разных структурах и нервных сетях мозга и морфологического исследования.

С помощью моделей оценивается лечебный или профилактический эффект исследуемых противосудорожных веществ. Экспериментальные воздействия могут быть применены однократно в относительно большой дозе, с тем чтобы вызвать выраженный судорожный припадок, способный привести к отставленному летальному исходу. Либо то же воздействие, но пороговое или подпороговое по интенсивности, применяется многократно с достаточно длительными интервалами. В результате у животных повышается чувствительность к агенту, вызывающему судороги (киндлинг). Киндлинг имитирует состояние судорожной готовности, наблюдаемое у больных в период, предшествующий очередному эпилептическому припадку. Одним из наиболее часто используемых агентов для моделирования киндлинга является ПТЗ. В основе его судорожного действия лежит угнетающее влияние на освобождение и постсинаптическое действие ГАМК. При этом растормаживаются возбуждающие синаптические механизмы, опосредованные активацией глутаматных рецепторов. Существуют многочисленные сведения о способности антагонистов рецепторов NMDA типа подавлять развитие судорожных проявлений ПТЗ киндлинга у мышей и крыс. При моделировании ПТЗ киндлинга обнаруживаются также морфологические и гистохимические изменения нейронов. Пока не вполне ясно, являются ли судороги непосредственной причиной этих изменений и всегда ли эти изменения свидетельствуют о дегенерации нейронов и их гибели.