Вовлечение основного шаперона HSP70 в патогенез болезни Паркинсона

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Функционирование шаперонов HSP70 в клетке связано: (1) с исправлением поврежденных белков, для которых требуется белок-укладываюгцая машина, называемая шаперонами и (2) с деградацией денатурированных и аномальных белков, с которыми HSP70 связываются. Дисфункция HSP70 может приводить к нарушению конформации белков и их агрегации, что может вносить вклад в патогенез БП и других конформационных заболеваний. Одним из прямых свидетельств, подтверждающих вовлечение молекулярных шаперонов в патогенез БП, явились результаты исследований тканей головного мозга (postmortem) у пациентов с БП, которые указывали не только на присутствие шаперонов семейства HSP70 в тельцах Леви, но и на их ко-локализацию с агрегатами α-синуклиана. В 2002 г. высказаны гипотезы: (1) индуцибельный Hsp70 участвует в механизмах, ослабляющих токсичность олигомеров α-синуклеина; (2) перемещение шаперонов из цитозоля в агрегаты может привести к их истощению и последующей дегенерации клеток. Эти гипотезы были дополнены в последующих исследованиях. Было показано, что Hsp70 способен ингибировать образование фибрилл α-синуклеина за счет избирательного связывания с префибриллами, что приводит к ослаблению токсических свойств агрегатов α-синуклеина. Другие авторы обнаружили, что шаперон Hsp70 участвует как в поддержании нормальной конфигурации α-синуклеина, так и в деградации агрегатов синуклеина, которые представлены в мозге у пациентов с деменцией с тельцами Леви. He менее важными фактами, подтверждающими вовлечение шаперонов в развитие БП, явились также данные о низком содержании шаперонов семейства HSP70 в секционном материале черной субстанции (postmortem) у пациентов с БП. Вскоре выяснилось, что это может быть связано с тем, что токсичные олигомеры синуклеина, взаимодействуя с J-домен-шаперонами, способны ингибировать систему шаперонов Hsp70/Hsp40. Считается, что риск развития БП значительно возрастает у людей, имеющих полиморфизм в 5′ промоторном регионе гена Hsp70-1. К группе риска относятся также пожилые люди. Показано, что с возрастом в нервных клетках ослабевает активность системы белков теплового шока, уменьшается синтез шаперонов Hsp70 и вместе с ним снижается контроль качества клеточных белков. Это ведет к нарушению конформации белков и аномальному их отложению в ткани мозга. Таким образом, перечисленные данные указывают на вовлечение шаперонов семейства HSP70 в патогенез БП и ориентируют на новую молекулярную стратегию превентивного лечения БП, направленную на сохранение клеточного белкового гомеостаза и правильного белкового фолдинга с помощью шаперонов HSP70.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также