Участие сфинголипидов в амилоидогенезе

БА отличается от других когнитивных патологий, вызывающих клиническую деменцию, накоплением в ткани мозга агрегатов βА, являющегося основным компонентом так называемых сенильных бляшек. Последние являются одним из характерных морфологических признаков БА. βA с молекулярной массой в 4 кДа, впервые охарактеризованный в 1985 г., образуется в результате протеолитического расщепления конститутивного трансмембранного белка — предшественника амилоидного пептида или βАРР под действием β- и γ-секретаз. Существует также альтернативный путь расщепления βAPP при участии α-секретазы, который не завершается образованием амилоидного пептида. В нормальных условиях этот процесс является основным путем превращения βАРР. Однако при развитии БА активность α-секретазы снижается, а скорость амилоидогенных процессов под действием β- и γ-секретаз повышается, что ведет к ускоренному образованию βA. βA обладает высоковыраженными фибриногенными свойствами и его олигомеры являются токсичными для нервных клеток, вызывая дегенерацию нейронов и нарушение синаптической передачи.

Особое внимание уделяется изучению роли липидов в амилоидогенезе, который, как принято считать, играет ключевую роль в индукции и развитии БА. Первичной мишенью βA является плазматическая мембрана нейронов, а ее липидная компонента принимает непосредственное участие в реализации нейротоксичности βA.

У больных по сравнению с контрольной группой значительно снижено молярное отношение [холестерин]:[фосфолипиды], являющееся основной физиологической характеристикой текучести мембран, изменение которого может активировать процессинг βA из предшественника βA (АРР) и приводить к повышению уровня βA в ткани мозга. Снижение вязкости мембран определяется прежде всего изменением липидного состава, в частности сфинголипидов, которые являются одним из главных компонентов липидной фазы плазматических мембран нервных клеток. Именно снижение уровня сфингомиелина, вероятно, способствует отложению амилоида и образованию сенильных бляшек; такие изменения в составе мембран могут также влиять на активность ферментов процессинга APP.

Наиболее значимые конформационные переходы βA происходят в присутствии сфинголипидов. Было установлено биофизическими методами, что фосфолипиды и ганглиозиды способны взаимодействовать с βA и менять его конформацию, что может частично определять нейротоксичность βA. Альцгеймеровский βA содержит мутационный домен, который специфически взаимодействует с галактозилцерамидом и сфингомиелином в мономолекулярных пленках. В присутствии ганглиозидсодержащих везикул происходит ускоренное образование βA фибрилл. βA1-42, связанный с ганглиозидами, был обнаружен в мозге пациентов с БА на ранних стадиях развития заболевания. Предполагается, что образование таких структур может служить предпосылкой для последующего образования βA бляшек. Обнаружение факторов, приводящих к комплексообразованию GM1/βA, может обозначить новый механизм патогенеза БА и также дать возможность разработать новую стратегию предупреждения и лечения этого заболевания.

В последнее время показано, что особую роль в агрегации βA играют специфические домены на плазматической мембране, называемые рафтами, участвующие в клеточной сигнализации. Рафты обогащены гликосфинголипидами, холестерином, сфинголипидами и мембранными белками, принимающими участие в проведении внеклеточных сигналов.

Известно, что предшественник βA (АРР) транспортируется и протеолитически расщепляется секретазами α, β, γ, которые включены в холестерин-сфингомиелиновые домены и, следовательно, эти липиды и изменение их соотношения в рафтах может отражаться на транспорте и процессинге APP. Таким образом, липидный состав рафтов, включающий ганглиозиды, сфингомиелин, холестерин и церамиды, может строго контролировать процессинг APP и агрегацию βA.

Предполагается, что увеличение внемембранного холестерина, который накапливается в процессе старения, является фактором риска развития БA. Однако анализ содержания холестерина в десяти структурных областях мозга пациентов с БA продемонстрировал неоднозначную вариабельность, в то время как концентрация убихинона однозначно была выше нормы на 30-100%. Более того, у умерших больных было зафиксировано уменьшение содержания холестерина. Однако это может отражать терминальную стадию болезни, так как на начальном ее этапе довольно эффективными являются статины, снижающие уровень холестерина. Эти препараты рекомендованы также для профилактики БА.

По сравнению с холестерином содержание сфингомиелина было снижено в мозге пациентов с БА и установлено резкое накопление длинноцепочечных церамидов.