Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0 |
Самая ранняя гипотеза, объясняющая причины возникновения открытой более ста лет назад болезни Альцгеймера (БA) — «холинергическая». Согласно этой теории, развитие заболевания связано с недостаточным синтезом ацетилхолина в структурах головного мозга. Гипотеза потеряла поддержку в научном сообществе, когда многочисленные препараты, призванные компенсировать дефицит ацетилхолина, продемонстрировали низкую терапевтическую эффективность. Однако взаимосвязь болезни Альцгеймера и холинэргической передачи, пусть не столь явная, представляется совершенно очевидной ввиду многочисленных и разнообразных экспериментальных данных.
При БA отмечается нарушение холинергической системы, в том числе изменение количества разных типов нАХР в головном мозге без снижения общего количества нейронов. Наиболее подвержены данному явлению гиппокамп, неокортикальная зона, ядра таламуса. Высказывались предположения об участии α3-, α4-, α7- и α4β2-типа AXP в патогенезе БA. Во многих работах демонстрируется понижение содержания нейронального AXP α7-типа в коре и гиппокампе больных. Данные относительно изменения уровня α7 нАХР в процессе развития заболевания довольно противоречивы, что может отражать индивидуальные особенности пациентов либо несовершенство методов анализа распределения рецепторов в тканях.
Главным биохимическим признаком БA является накопление β-амилоидного белка, что приводит к нейродегенерации. Данный белок токсичен, и даже при низких концентрациях вызывает нарушение холинергической передачи. Один из предполагаемых механизмов развития заболевания заключается в том, что βA связывается с α7-субъединицей AXP и через механизм эндоцитоза проникает внутрь нейрона, приводя к лизису клетки и к формированию на ее месте амилоидной бляшки. Данная идея получила подтверждение в патенте США, в котором предложен подход к ингибированию образования этого комплекса с помощью ряда органических соединений, активность которых была показана в различных тестах in vitro.
При изучении постмортальных образцов гиппокампа пациентов с БA методы иммунопреципитации показали, что α7-рецепторы связывают β-амилоидный белок Aβ в пикомолярной концентрации. Следует отметить, что долгое время существовали противоречивые данные как об ингибирующем, так и об активирующем действии β-амилоидного белка на нативные и гетерологически экспрессированные α7 нАХР. Недавно было показано, что α7-субъединица в составе гетеропентамерного α7β2 нАХР агрегирует с процессированным амилоидным пептидом с аффинностью, сопоставимой с концентрацией этого растворимого пептида в некоторых областях мозга. При этом происходит активация рецептора. При развитии БA, когда концентрация амилоидного пептида возрастает экспоненциально, это может приводить к ингибированию α7-рецептора, что, предположительно является одним из путей развития болезни.
Можно заключить, что одним из важных аспектов нарушения деятельности нервной системы у страдающих БA являются изменения в распределении и функционировании никотиновых рецепторов в головном мозге, в частности рецепторов α7-типа. В пользу этого свидетельствуют многочисленные сведения о взаимодействии данных рецепторов с амилоидным пептидом.
Нарушение функционирования нигростриатной дофаминергической (ДА-ергической) системы и ее холинергической регуляции приводит к нарушению моторной функции. Примером такого рода патологии может служить болезнь Паркинсона (БП), ключевым элементом патогенеза которой является дегенерация нигростриатных ДА-ергических нейронов, сопровождающаяся изменением экспрессии и функциональной активности различных подтипов нАХР. Как уже отмечалось, подавляющее количество нейрональных нАХР локализованы на пресинаптической мембране нейронов и имеют регуляторную функцию. Они участвуют в механизмах пластичности мозга, модулируя кальций-зависимый выброс нейромедиаторов, в том числе дофамина. На терминалях ДА-ергических нейронов в стриатуме обнаружена мРНК α3-, α4-, α5-, α6-, α7-, β2-, β3-субъединиц нАХР, a также небольшие количества мРНК β4 субъединицы. Различные комбинации этих субъединиц могут образовывать целый ряд подтипов нАХР с разными фармакологическими свойствами. На основании исследований, включавших радиолигандный анализ, иммунопреципитацию, использование мышей, нокаутных по генам ряда субъединиц нАХР, было высказано предположение, что на терминалях ДА-ергических нейронов стриатума экспрессируются пять различных подтипов нАХР: α4β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 и α6β2. Эти же субъединицы регулируют выброс ДА из синаптосом. Об участии нАХР в патогенезе БП свидетельствует тот факт, что частота заболеваемости БП в среде курящих людей гораздо ниже, чем в среде некурящих. Никотин оказывает значительно влияние на ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, стимулируя экспрессию гена тирозингидроксилазы — фермента, лимитирующего скорость синтеза ДА, и способствуя выбросу ДА. Разрушение ДА-ергических терминалей при БП сопровождается уменьшением количества нАХР. Стимуляция нАХР может увеличить выброс ДА сохранившимися терминалями, что приведет к улучшению моторных функций. В дальнейших исследованиях на экспериментальных моделях острой клинической стадии БП было показано, что никотин, действуя через α4- и α7-рецепторы, обладает нейротекторным влиянием на нигростриатные ДА-ергические нейроны. Так, инъекция мышам никотина перед введением нейротоксина МФТП препятствовала дегенерации ДА-ергических нейронов. Однако роль никотина в уменьшении симптомов БП у пациентов пока остается неясной. Результаты применения никотина в виде жевательной резинки или пластыря показывают значительную зависимость от способа, дозы получаемого никотина, а также типа исследовании. Позитивные результаты наблюдались при открытом исследовании и, напротив, при двойном слепом методе позитивных результатов не показано. Защитное действие никотина обнаружено также in vitro — на культурах клеток блокировалась токсичность ряда соединений.
Читайте также
5 правил выбора вечернего платья
Представительницы прекрасного пола всегда стараются найти баланс между двумя жизненными
Mini Micro: удобные, надёжные и безопасные самокаты для самых маленьких
За всю историю человечества было придумано много различных средств передвижения,
Вишневые пятна очень трудно удаляются с любой ткани. Красные и
Как не заболеть гриппом на работе? Больничный, лечение, справка
Как только на улице холодает, у многих людей начинают появляться
Дизайн помещений детского сада
Принципы оформления интерьера Каждое детское учреждение имеет свое название, при
Как воспитать в ребенке скромность
Воспитание скромности начинается еще в детстве. В хорошей семье не
Что делать, когда борьба с метеоризмом становится рутинным занятием?
Газообразование внутри кишечника считается нормальным физиологическим процессом. Но иногда бывают
Ландшафтный дизайн: как выбрать растения для участка
Все сетования на холодную погоду, а также дождливые и неподходящие
Кризис «трех лет»: как пережить?
Редко какой родитель не познакомился со всеми «радостями» так называемого
Чтобы лицо сияло: как и зачем использовать миндальный пилинг
Когда проходить курс пилингов, как не осенью и зимой. В
Как креативно оформить свадебные фотографии: от печати до…
Разнообразие свадебных традиций будоражит воображение. В мире вряд ли удастся
Слово «аниме» происходит от сокращенного английского «анимация» и означает анимационный
Детская одежда пачкается значительно быстрее, чем одежда взрослых. Поэтому ее
Что стоит знать при выборе одежды больших размеров?
Выбор одежды больших размеров несколько отличается от выбора стандартной продукции.
Конфеты в подарок от Мармеладницы — обрадуй своих друзей
Конфеты в подарок Нет такого праздника, на который было бы