Участие нАХР нейронального типа в развитии нейродегенеративных заболеваний

Самая ранняя гипотеза, объясняющая причины возникновения открытой более ста лет назад болезни Альцгеймера (БA) — «холинергическая». Согласно этой теории, развитие заболевания связано с недостаточным синтезом ацетилхолина в структурах головного мозга. Гипотеза потеряла поддержку в научном сообществе, когда многочисленные препараты, призванные компенсировать дефицит ацетилхолина, продемонстрировали низкую терапевтическую эффективность. Однако взаимосвязь болезни Альцгеймера и холинэргической передачи, пусть не столь явная, представляется совершенно очевидной ввиду многочисленных и разнообразных экспериментальных данных.

При БA отмечается нарушение холинергической системы, в том числе изменение количества разных типов нАХР в головном мозге без снижения общего количества нейронов. Наиболее подвержены данному явлению гиппокамп, неокортикальная зона, ядра таламуса. Высказывались предположения об участии α3-, α4-, α7- и α4β2-типа AXP в патогенезе БA. Во многих работах демонстрируется понижение содержания нейронального AXP α7-типа в коре и гиппокампе больных. Данные относительно изменения уровня α7 нАХР в процессе развития заболевания довольно противоречивы, что может отражать индивидуальные особенности пациентов либо несовершенство методов анализа распределения рецепторов в тканях.

Главным биохимическим признаком БA является накопление β-амилоидного белка, что приводит к нейродегенерации. Данный белок токсичен, и даже при низких концентрациях вызывает нарушение холинергической передачи. Один из предполагаемых механизмов развития заболевания заключается в том, что βA связывается с α7-субъединицей AXP и через механизм эндоцитоза проникает внутрь нейрона, приводя к лизису клетки и к формированию на ее месте амилоидной бляшки. Данная идея получила подтверждение в патенте США, в котором предложен подход к ингибированию образования этого комплекса с помощью ряда органических соединений, активность которых была показана в различных тестах in vitro.

При изучении постмортальных образцов гиппокампа пациентов с БA методы иммунопреципитации показали, что α7-рецепторы связывают β-амилоидный белок Aβ в пикомолярной концентрации. Следует отметить, что долгое время существовали противоречивые данные как об ингибирующем, так и об активирующем действии β-амилоидного белка на нативные и гетерологически экспрессированные α7 нАХР. Недавно было показано, что α7-субъединица в составе гетеропентамерного α7β2 нАХР агрегирует с процессированным амилоидным пептидом с аффинностью, сопоставимой с концентрацией этого растворимого пептида в некоторых областях мозга. При этом происходит активация рецептора. При развитии БA, когда концентрация амилоидного пептида возрастает экспоненциально, это может приводить к ингибированию α7-рецептора, что, предположительно является одним из путей развития болезни.

Можно заключить, что одним из важных аспектов нарушения деятельности нервной системы у страдающих БA являются изменения в распределении и функционировании никотиновых рецепторов в головном мозге, в частности рецепторов α7-типа. В пользу этого свидетельствуют многочисленные сведения о взаимодействии данных рецепторов с амилоидным пептидом.

Нарушение функционирования нигростриатной дофаминергической (ДА-ергической) системы и ее холинергической регуляции приводит к нарушению моторной функции. Примером такого рода патологии может служить болезнь Паркинсона (БП), ключевым элементом патогенеза которой является дегенерация нигростриатных ДА-ергических нейронов, сопровождающаяся изменением экспрессии и функциональной активности различных подтипов нАХР. Как уже отмечалось, подавляющее количество нейрональных нАХР локализованы на пресинаптической мембране нейронов и имеют регуляторную функцию. Они участвуют в механизмах пластичности мозга, модулируя кальций-зависимый выброс нейромедиаторов, в том числе дофамина. На терминалях ДА-ергических нейронов в стриатуме обнаружена мРНК α3-, α4-, α5-, α6-, α7-, β2-, β3-субъединиц нАХР, a также небольшие количества мРНК β4 субъединицы. Различные комбинации этих субъединиц могут образовывать целый ряд подтипов нАХР с разными фармакологическими свойствами. На основании исследований, включавших радиолигандный анализ, иммунопреципитацию, использование мышей, нокаутных по генам ряда субъединиц нАХР, было высказано предположение, что на терминалях ДА-ергических нейронов стриатума экспрессируются пять различных подтипов нАХР: α4β2, α4α5β2, α4α6β2β3, α6β2β3 и α6β2. Эти же субъединицы регулируют выброс ДА из синаптосом. Об участии нАХР в патогенезе БП свидетельствует тот факт, что частота заболеваемости БП в среде курящих людей гораздо ниже, чем в среде некурящих. Никотин оказывает значительно влияние на ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, стимулируя экспрессию гена тирозингидроксилазы — фермента, лимитирующего скорость синтеза ДА, и способствуя выбросу ДА. Разрушение ДА-ергических терминалей при БП сопровождается уменьшением количества нАХР. Стимуляция нАХР может увеличить выброс ДА сохранившимися терминалями, что приведет к улучшению моторных функций. В дальнейших исследованиях на экспериментальных моделях острой клинической стадии БП было показано, что никотин, действуя через α4- и α7-рецепторы, обладает нейротекторным влиянием на нигростриатные ДА-ергические нейроны. Так, инъекция мышам никотина перед введением нейротоксина МФТП препятствовала дегенерации ДА-ергических нейронов. Однако роль никотина в уменьшении симптомов БП у пациентов пока остается неясной. Результаты применения никотина в виде жевательной резинки или пластыря показывают значительную зависимость от способа, дозы получаемого никотина, а также типа исследовании. Позитивные результаты наблюдались при открытом исследовании и, напротив, при двойном слепом методе позитивных результатов не показано. Защитное действие никотина обнаружено также in vitro — на культурах клеток блокировалась токсичность ряда соединений.