Терапевтический потенциал индукторов белков теплового шока и обоснование превентивной терапии болезни Паркинсона

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

В настоящее время в качестве потенциальных средств для терапии БП и других конформационных заболеваний рассматриваются препараты, действие которых состоит в индукции Hsp70. Особое внимание уделяется так называемым химическим шаперонам, т.е. малым молекулам, хорошо проникающим через гематоэнцефалический барьер. К ним относится, например, растительный препарат селастрол, который повышает более чем в 10 раз(!) активность фактора теплого шока 1 HSF1, что приводит к значительному увеличению уровня Hsp70 в клетках. Системное введение селастрола до и после обработки мышей нейротоксином МФТИ сопровождается двукратным повышением уровня Hsp70 в черной субстанции по сравнению с контрольной величиной, а также на 40% ослабляет МФТП-индуцированную гибель ДА-ергических нейронов. Мощный нейропротективный эффект селастрола обнаружен также в модели БП у дрозофилы. Кроме селастрола проверку на Нsp70-индуцирующую активность и защитные свойства проходит ряд препаратов природного и синтетического происхождения: куркумин, вальпроевая кислота, геранилгеранилацетон, гелданамицин, аримокломол.

Среди перечисленных препаратов особое внимание заслуживают гелданамицин и аримокломол, обладающие высоким нейропротеквным потенциалом. Гелданамицин входит в группу ансамициновых антибиотиков и является природным индуктором экспрессии шаперона Hsp70. Нsр70-индуцирующая активность этого соединения основана на способности гелданамицина связываться с АТФ сайтом на молекуле Hsp90 и блокировать взаимодействие Hsp90 с HSF1. Это приводит к активации HSF1 и увеличению синтеза Hsp70. Важно отметить, что гелданамицин повышает экспрессию Hsp70 преимущественно в стрессированных клетках, в том числе пораженных нейротоксином «больных» нейронах, и не влияет на шаперонную активность здоровых клеток. В 2002-2005 гг. опубликован ряд работ, демонстрирующих защитный эффект гелданамицина на ДА-ергические нейроны в α-синуклеиновой модели БП в культуре клеток и у дрозофилы, a также в модели МФТП у мышей. Кроме БП гелданамицин показывает терапевтический эффект в моделях болезней Хантингтона, Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза. На мышиной модели последнего заболевания найден терапевтический эффект ко-индуктора шаперонов аримокломола. Этот препарат находится сейчас на 2-й стадии клинических испытаний у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и рассматривается рядом клиницистов как потенциальное средство для превентивной терапии нейродегенеративных заболеваний. Однако защитный эффект этого соединения еще не апробирован в моделях БП и других конформацпонных патологий. Следует отметить, что все описанные выше индукторы шаперона Hsp70 наряду со своими достоинствами обладают недостатками. Так, селастрол и гелданамицин имеют нежелательные побочные токсические эффекты; кроме того, гелданамицин слабо проходит гематоэнцефалический барьер и плохо растворяется в водных растворителях. Поэтому поиск безопасных индукторов шаперонов для превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний активно продолжается.

р5

В связи с этим в рамках Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» мы начали анализ нейропротективных эффектов нового индуктора белков теплового шока нетоксичного низкомолекулярного хиноидного соединения U-133, вызывающего в микромолярных концентрациях увеличение содержания Hsp70 и его шаперонной активности в различных клеточных культурах. Это соединение получено из библиотеки низкомолекулярных веществ Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН. Основу препарата U-133 составляет эхинохром, основной пигмент морских ежей. Эхинохром проявляет разнообразную биологическую активность, в частности антиоксидантную. Препарат, взятый для исследований, представляет собой ацетилированный трис-О-глюкозид эхинохрома. Основная задача наших исследований состояла в том, чтобы выяснить, способен ли препарат U-133 ослабить развитие нейродегенеративного процесса в нигростриатной системе и предупредить переход его из доклинической в клиническую стадию БП. Используя описанную выше лактацистиновую модель пролонгированной клинической стадии БП у крыс (Пастухов, 2013), нам удалось обнаружить, что системное введение U-133 в фармакологических дозах в 2,7 раза уменьшает потерю ДА-ергических нейронов в компактной части черной субстанции (рис. 5) и в 3,7 раза — число терминалей в стриатуме. Кроме того, препарат U-133 нормализует моторное поведение и предупреждает характерное для клинической стадии БП уменьшение уровня тирозин-гидроксилазы и везикулярного транспортера моноаминов. Важно отметить, что по сравнению с клинической стадией БП соединение U-133 не только предотвращает снижение уровня Hsp70 в нейронах черной субстанции, но и повышает его в 2,8 раза, при этом уровень Hsp70 в нейронах оказывается более высоким, чем в доклинической стадии БП. По совокупности показателей U-133 предотвращает переход нейродегенеративного процесса из доклинической стадии, в которой сохраняется возможность активации нейропротективных и компенсаторных резервов нигростриатной системы, в клиническую стадию БП (для которой характерно истощение этих резервов и приближение нейродегенеративного процесса к «точке невозврата». Таким образом, мы показали, что отечественный препарат U-133 демонстрирует терапевтический потенциал в модели БП у крыс и есть надежда, что индукторы шаперонов займут достойное место в превентивной терапии нейродегенеративных заболеваний.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также