Свойства амилоидного пептида

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

В результате протеолитического расщепления APP образуется несколько молекулярных вариантов Аβ, включающих от 39 до 43 аминокислотных остатков. В ткани мозга и спинномозговой жидкости в основном присутствует Aβ40, который составляет у здоровых людей 90% от общего содержания этого пептида. Однако в мозге пациентов с БА основной формой амилоидного пептида является Aβ41, что может свидетельствовать как о преимущественном катаболизме Aβ40, так и увеличенной продукции и накоплении более токсичного Aβ41 при развитии заболевания. Помимо Aβ40 и Aβ42 в ткани мозга и в составе амилоидных склеротических бляшек обнаруживаются также укороченные с обеих сторон варианты Aβ. Повышенному образованию Aβ42 способствует не только наличие мутаций гена АРР, но также и генов пресенилина PS1 и PS2. Наличие таких мутаций у людей приводит к развитию ранних, генетически обусловленных «фамильных» форм БА. С использованием трансгенных животных и клинического материала было показано, что на самых первых этапах развития АД патологии в ткани мозга сначала образуется еще более токсичный Aβ43 и его накопление предшествует накоплению Aβ41 и Aβ40, которые образуются из Aβ43 при действии карбоксипептидаз, в частности ангиотензин-конвертирующих ферментов АСЕ2 и АСЕ.

Как было показано в многочисленных исследованиях, накопление Aβ в ткани мозга индуцирует гибель нейронов, причем агрегаты Aβ являются более токсичными для нейронов, чем растворимые пептиды. Также было установлено, что присутствие Aβ41 является одним из необходимых условий для инициации образования амилоидных агрегатов и фибрилл. В очагах накопления амилоидных депозитов и вокруг гибнущих нейронов наблюдается активация микроглии, сопровождающаяся выбросом цитокинов и развитием нейроиммунного ответа. При инъекциях Aβ также наблюдается нарушение функций мозга и гибель нейронов. Накопление Aβ как вне, так и внутри клеток сопровождается активацией каспаз, являющихся эффекторами апоптоза. Как было показано в недавних исследованиях, токсическое действие Aβ41 осуществляется через формилпептидные рецепторы 2 типа (FPR2). Это приводит к изменению свойств стволовых клеток, в частности в гиппокампе, и препятствует нейрогенезу, что является одной из причин нарушения памяти и развития деменции при БА. В ходе этого процесса запускаются сигнальные механизмы активации р38 МАРК в ответ на образование и накопление активных форм кислорода (ROS), вызванные Aβ41.

Предполагают, что в ходе развития БA основными участками нейродегенеративных изменений являются синапсы. Так, было показано, что добавление Aβ к культивируемым гиппокампальным нейронам увеличивает уровень протеазоактивируемого рецептора PAR4 в синапсах и дендритах, что индуцирует необратимые изменения в митохондриях синаптических окончаний и активирует каспазы). Кроме того, в ответ на деполяризацию, параллельно с увеличением продукции Aβ повышается уровень цитоплазматического кальция, что также губительно действует на клетки. При наличии предрасположенности к амилоидогенному протеолизу АРР, как, например у PS-1 трансгенных мышей, этот процесс протекает в более выраженной степени.

В исследованиях Д. Селко и коллег было показано, что олигомеры Аβ, извлеченные из мозга людей с БA, способны в значительной степени подавлять долгосрочное потенциирование (LTP), а также снижать плотность дендритных шипиков в гиппокампе грызунов. При этом ни мономеры Аβ, ни его конгломераты в составе сенильных бляшек не обладают подобными эффектами. Хотя эти данные свидетельствуют об отсутствии токсичности у самих сенильных бляшек, плотность нервных клеток на их периферии значительно снижена, что, возможно, является результатом действия олигомеров Аβ, высвобождающихся из бляшек при действии различных ферментов. С другой стороны, это также подтверждает гипотезу, что связывание Aβ в нерастворимые комплексы может быть способом защиты мозга от повреждающего действия его растворимых форм.

Несмотря на многочисленные исследования, поддерживающие амилоидную гипотезу патогенеза БA и рассматривающие только нейротоксические свойства Аβ, существуют доказательства того, что Aβ в нормальных физиологических концентрациях является физиологически значимым нейропептидом и играет важную роль в жизнедеятельности нервных клеток и их структурно-функциональной пластичности, обуславливающих обучение и память. Более того, Aβ40 и Aβ41 могут повышать экспрессию и активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) через α7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (α7nAChR), причем этот эффект не сопровождается их токсическим действием и снимается в присутствии ингибиторов α7nAChR и ряда блокаторов кальциевых каналов. Это позволяет рассматривать Ab-пептиды, как возможные агонисты α7nAChR. Помимо мономерных форм Aβ α7nAChR также взаимодействуют с его фибриллярными формами, и при накоплении последних может происходить блокада никотиновых рецепторов и нарушение синаптической передачи. С другой стороны, совсем недавно было установлено, что конститутивные клеточные белки прионы PrPc являются рецепторами олигомерных форм Aβ. Это подтверждает наличие связи между метаболизмом амилоидного пептида и прионов, предложенное ранее в работе Э. Паркина и коллег, которые показали участие PrPc в протеолизе APP β-секретазой. В развитие этих исследований было показано, что цитотоксичность олигомеров Aβ зависит от связывания PrPc с липопротеиновыми рецепторами LRP1 в холестерин-обогащенных кластерах (так называемых липидных рафтах) клеточных мембран, что открывает перспективу терапевтической модуляции этого эффекта посредством изменения липидного состава клеточных мембран, например при действии статинов.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также