Стресс-гранулы и агрегация

Учитывая что стресс — это частое явление в жизни любого живого организма, неудивительно, что эукариотическая клетка разработала сложную систему защиты от неблагоприятных внешних воздействий: теплового шока, окислительного стресса, ультрафиолетового облучения, вирусной инфекции и многих других факторов. Так как основная задача клетки во время стресса — это сохранение энергии, то в первую очередь прекращается трансляция клеточных мРНК и синтезируются только те белки, которые необходимы клетке для выживания во время стресса. Для осуществления этой задачи в клетке выработался механизм, при котором нетранслируемая мРНК и сопровождающие ее РНК-связывающие белки собираются в особые рибонуклеопротеидные (РНП) комплексы — стресс-гранулы (СГ) и РНК-процессирующие органеллы (Р-тельца). Если СГ функционируют как некие временные «хранилища» для мРНК и защищающих ее белков, то Р-тельца осуществляют селективную деградацию мРНК во время стресса и в восстановительный период.

СГ представляют собой временные немембранные цитоплазматические агрегаты, в состав которых входят нетранслируемые мРНК, РНК-связывающие белки, РНК-хеликазы, нуклеазы, киназы и различные сигнальные молекулы. Обычно СГ образуются в ответ на сублетальный стресс. Происходит это следующим образом: сначала прекращается трансляция белков «домашнего хозяйства», в то время как мРНК, кодирующие факторы, принимающие участие в ответе на стресс, например белки теплового шока, продолжают активно транслироваться. На следующем этапе происходит агрегация белков, образующих преинициаторные комплексы, с быстрой сборкой СГ. После окончания действия стресса СГ быстро распадаются, трансляция восстанавливается и клетка возобновляет свои функции. Многие РНК-связывающие белки, необходимые для образования СГ, содержат прионоподобные домены, которые за счет белок-белкового взаимодействия образуют динамические кросс-β-структуры. Последние способны как быстро агрегировать, так и быстро распадаться, что очень важно для правильного функционирования СГ. FUS является одним из РНК-связывающих белков в составе СГ, однако в норме ввиду его низкого содержания в цитоплазме его концентрация в СГ также низка. БАС-ассоциированные мутации, локализованные чаще всего в сигнале ядерной локализации и вызывающие перераспределение белка из ядра в цитоплазму, приводят к его более эффективной секвестрации в СГ. Такие СГ с высоким содержанием FUS недавно стали называть патологическими, или конститутивными, СГ. Была также выдвинута гипотеза о непосредственной трансформации FUS-содержащих СГ в нерастворимые, иногда убиквитинированные белковые агрегаты, характерные для FUS-протеинопатий.