Спектр мутаций в гене LRRK2 и особенности клинического течения LRRK2-accоциированной формы БП

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Локус PARK8 был картирован в 2002 г. в японской семье. Впервые, практически одновременно, мутации в гене LRRK2, расположенном в этом локусе, были обнаружены у пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования БП в одной британской семье, а также в семьях басков в Испании. Ген LRRK2 находится на длинном плече 12-й хромосомы и состоит из 51 экзона. Ген LRRK2 кодирует большой белок (2527 а.о., 286 кДа), содержащий ряд функциональных доменов, в том числе киназный и ГТФ-азный домены (рис. 1). В отсутствие знаний о физиологических субстратах данной киназы представление о клеточных функциях LRRK2 далеко не полно. Белок относят к семейству ROCO-протеинов, так как он наряду с киназным доменом имеет в своем составе ROC и COR домены (см. рис. 1). Считается, что LRRK2 обладает как киназной, так и ГТФазной активностями, которые могут быть взаимосвязаны. Исходя из структуры, LRRK2 представляет собой большой белок с центральной ГТФ-азной/киназной каталитической областью, окруженной мотивами белок-белковых и, возможно, белок-мембранных взаимодействий, способный к образованию гомо- и, возможно, гетеродимеров.

р1

Сегодня мутации в гене LRRK2 выявлены в семьях с аутосомно-доминантной формой БП в различных популяциях. Они обнаруживаются также при спорадической форме заболевания и являются наиболее частой генетической причиной развития БП, известной сегодня. Наиболее распространенной из всех описанных в гене LRRK2 мутаций (около 75% мутантных аллелей) среди пациентов с БП является мутация G6055A, приводящая к замене глицина на серии в 2019 положении (G2019S), локализуется в киназном домене. Мутация встречается в европейских популяциях в 5-7% случаев семейной БП, также обнаруживается в 0,6-1,6% спорадических случаев. В некоторых изолированных популяциях, например, среди арабов Северной Африки и евреев ашкенази, частота данной мутации среди семейных форм БП достигает 30-40%. В то же время, мутация G2019S не обнаружена в некоторых азиатских популяциях.

Сегодня в гене LRRK2 описано более 50 мутаций. Все мутации (в основном миссенс мутации), обнаруженные у больных БП в гетерозиготном состоянии, сегрегировали с заболеванием и не встречались в контроле. Кроме того, мутации в данном гене не были найдены при других неврологических заболеваниях. Считается доказанным, что кроме наиболее распространенной мутации G2019S по крайней мере еще пять мутаций определенно приводят к развитию аутосомно-доминантной формы БП: в 31 экзоне гена LRRK2 нуклеотидные замены C4321T/C4321G/G4322A приводят к замене аргинина в 1441 положении на цистеин/глицин/гистидин (мутации R1441C/G/H), в 35 экзоне гена LRRK2 нуклеотидная замена A5096G приводит к аминокислотной замене тирозина в 1699 положении на цистеин (Y1699C), в 41 экзоне гена LRRK2 нуклеотидная замена Т6059С приводит к аминокислотной замене в тирозинкиназном домене LRRK2 изолейцнна на треонин (мутация I2020T) (см. рис. 1). Все мутации расположены в функциональных доменах белка: ROC (R1441C/G/H), COR (Y1699C) и киназном (G2019S, I2020T) (см. рис. 1). Мутации R1441C/G/H, Y1699C и I2020T оказались менее распространенными, чем G2019S, однако в ряде случаев их частота показывала сильные межпопуляционные различия. Так, неожиданно высокая частота мутации R1441G (16,4% и 4% среди семейных и спорадических форм БП, соответственно) была обнаружена среди популяции басков в Испании.

В России частота мутаций в гене LRRK2 среди пациентов с БП оказалась сопоставима с данными, полученными в большинстве европейских популяций, где мутация G2019S обнаруживается в 5% случаев семейной БП и примерно в 0,6% спорадических случаев. Так, по нашим данным, частота LRRК2-ассоциированной БП среди семейных форм заболевания (8%) была значительно выше, чем среди спорадических случаев (1.3%). Наиболее распространенной являлась мутация G2019S (7% — среди семейной БП и 0,8% — среди спорадической). Интересно отметить, что все выявленные носители мутации G2019S сообщали о происхождении, связанном с евреями ашкенази, что неудивительно, если принимать во внимание высокую частоту этой мутации среди данной популяции. Описанная нами новая замена тимина на цитозин в положении 4838, приводящая к замене валина на аланин в положении 1613 (VI613А), оказалась редкой причиной развития БП, поскольку была выявлена только в одной семье с аутосомно-доминантной формой БП. Мутация R1441C, являющаяся второй по распространенности (10% мутантных аллелей) в Европе, была выявлена нами у одного пациента со спорадической БП.

Как было показано в ряде исследований, возраст начала заболевания при наличии мутаций в гене LRRK2, а также тяжесть его течения может варьировать у носителей одной и той же мутации даже в пределах одной семьи. При сопоставлении осложнений при приеме препаратов Л-ДОФА между группами сравнения (пациенты с положительным ответом на терапию Л-ДОФА, принимающие препарат более пяти лет: 1) с мутацией G2019S и 2) с отсутствием мутаций в гене LRRK2) нами была выявлена повышенная частота побочных эффектов в группе с наследственной формой БП, обусловленной мутацией G2019S. Повышенная частота Л-ДОФА-индуцированных дискинезий при LRRК2-ассоциированной БП была выявлена также в работах зарубежных авторов. Можно заключить, что БП, обусловленная мутацией G2019S LRRK2, характеризуется повышенной частотой осложнений при проведении терапии Л-ДОФА-содержащими препаратами.

Таким образом, очевидно, что в целях выявления наследственной аутосомно-доминантной формы БП в первую очередь может быть показано тестирование мутации G2019S LRRK2 у пациентов с семейной формой заболевания. Данное тестирование может быть полезно в качестве дополнительного диагностического теста для проведения дифференциальной диагностики с другими неврологическими заболеваниями, а также для проведения молекулярно-генетического обследование родственников пациентов с выявленной мутацией, что позволит выявить больных с БП на преклинической стадии заболевания. При проведении медико-генетического консультирования носителей мутации G2019S LRRK2 следует принимать во внимание зависимую от возраста пациента пенетрантность этой мутации, а также повышенный риск развития осложнений при проведении терапии Л-ДОФА.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также