Синтез 6-[18F]-L-ФДОФА методом электрофильного радиофторирования

Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0

6-[18F]-L-ФДОФА, фторированный аналог L-дигидрокисфенилаланина (L-ДОФА), занимает особое место в группе РФП на основе [18F]ФАА ввиду своих диагностических характеристик и широкого спектра диагностического применения. L-ДОФА является эндогенным предшественником дофамина и представляет особый интерес ввиду важной функциональной роли дофамина как основного нейромедиатора центральной дофаминергической нейропередачи. Он играет важную роль в осуществлении двигательных, когнитивных, нейроэндокринных функций, а также участвует в патогенезе ряда нервно-психических заболеваний: болезней Паркинсона и Альцгеймера, шизофрении и некоторых других. Однако меченый дофамин не может быть использован в качестве радиотрейсера при ПЭТ, поскольку он не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и не накапливается в мозге. В свою очередь 6-[18F]-L-ФДОФА легко проникает через ГЭБ, декарбоксилируется L-дофа-декарбоксилазой с образованием дофамина, аккумулируемого в дофаминергических нейронах различных участков мозга, главным образом в черной субстанции.

В 1983 г. было впервые предложено использовать 6-[18F]-L-ФДОФА в качестве РФП для изучения дофаминергической системы. Было показано, что использование этого радиотрейсера позволяет получать количественную информацию о плотности дофаминергических нейронов, что чрезвычайно важно для диагностики и выбора тактики лечения болезни Паркинсона и других поражений дофаминергической системы. Кроме того, как показали недавние исследования, 6-[18F]-L-ФДОФА является эффективным агентом для ПЭТ-диагностики нейроэндокринных опухолей (феохромоцитома, нейробластома), злокачественных новообразований щитовидной железы, опухолей мозга и целого ряда периферических новообразований. Несмотря на преимущества использования 6-18F-L-FDOPA при ПЭТ, данный РФП применяется всего в нескольких ПЭТ-центрах Европы, что обусловлено трудностями его получения.

р1

В первых работах по синтезу 6-[18F]-L-ФДОФА использовался метод прямого электрофильного радиофторирования «незащищенной» L-ДОФА, что приводило к образованию смеси трех стереоизомеров — 2-, 5- и 6-[18F]-L-ФДОФА. Однако, как было показано, только 6-[18F] -L-ФДОФА накапливается в черной субстанции, отдела мозга с максимальной плотностью дофаминергических нейронов. Для получения именно этого изомера используют региоселективные методы. Чаще всего применяется реакция дестаннилирования, исходным веществом (предшественником) в которой служит модифицированная молекула аминокислоты, содержащая в 6-ом положении бензольного кольца «уходящую» группу Sn(CH3)3. Эта группа и замещается на фтор-18 (рис. 1), при этом целевая аминокислота получается с энантиомерной чистотой более 99%. Электрофильный синтез включает всего две стадии (фторирование и снятие «защиты» амино-, карбокси- и гидроксигрупп) и успешно автоматизирован в современных модулях для синтеза РФП для ПЭТ.

При кажущейся простоте процесса электрофильный метод синтеза включает много промежуточных стадий, что в сочетании с длительным временем облучения приводит к очень большому общему времени получения РФП и невысокой активности конечного продукта. В итоге при сравнительно большом радиохимическом выходе продукта (около 40%) приведенный метод синтеза позволяет получить всего 3-4 клинических дозы РФП (2,6 ГБк). Следует отметить, что ввиду использования «станнильного предшественника» необходим тщательный контроль содержания олова в конечном продукте, поскольку даже при очистке методом ВЭЖХ в продукте могут присутствовать следы этого токсичного металла.

Присутствие носителя (нерадиоактивного фтора) в инъекционной форме 6-[18F]-L-ФДОФА может вызвать карциноидный кризис у пациента, хотя это было отмечено лишь в единичном случае. Для уменьшения количества носителя группой финских исследователей был предложен метод трансформации «безносительного» [18F]фторида в [18F]F2 с помощью специальной технологии с использованием электрического разряда (рис. 2). При этом на стадии получения электрофильного агента также необходимо добавление носителя, но в существенно меньших количествах по сравнению с концентрацией фтора в газовой мишени. В итоге удельная мольная активность полученного препарата 6-[18F]-L-ФДОФА достигала значений от 2,1 до 6 ГБк/цМоль, что в 3300 раз выше, чем с использованием «традиционного» электрофильного синтеза данного радиотрейсера (0,011±0,002 ГБк/цМоль). Тем не менее, ввиду технических сложностей, связанных с использованием электрического разряда, предложенный метод используется лишь в ПЭТ центре г. Турку, Финляндия.

р2

В целом, несмотря на недостатки и сложности электрофильного метода, его низкую производительность, приводящую к высокой стоимости единичной клинической дозы 6-[18F]-L-ФДОФА, именно этот метод применяется в большинстве ПЭТ-центров для клинических исследований с данным РФП. Рассмотренные ниже методы получения на основе реакций нуклеофильного фторирования в применении к 6-[18F]-L-ФДОФА являются слишком сложными для автоматизации и использования в рутинной практике ПЭТ.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также