Роль тау-белка в развитии болезни Альцгеймера

Нейрофибриллярные клубки — это нитевидные включения, которые накапливаются в значительном числе нейронов мозга пациентов с БА. Данные патологические включения также встречаются и при других нейродегенеративных расстройствах, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с 17-й хромосомой (Frontotemporal dementia with parkinsonism-17, FTDP-17), болезнь Пика, прогрессивный супрануклеарный паралич (Progressive Supranuclear Palsy, PSP) и кортикобазальную дегенерацию (Corticobasal degeneration, CBD). Основным компонентом нейрофибриллярных клубков является белок тау, ассоциированный с микротрубочками. В нормальном состоянии тау представляет собой растворимый белок, который способствует сборке и стабилизации микротрубочек. При гиперфосфорилировании тау-белка он переходит в патологическое состояние с последующим формированием нитевидных структур (рис. 2).

Было показано, что гиперфосфорилированный тау проявляет сниженное сродство к микротрубочкам. Белок тау кодируется в геноме мыши и человека единственным геном (МАРТ), расположенным на 17-й хромосоме, а в результате альтернативного сплайсинга в мозге взрослого человека образуются шесть основных изоформ белка. Ген МАРТ содержит 15 экзонов; 2-й, 3-й и 10-й могут подвергаться альтернативному сплайсингу. Четыре несовершенных тандемных повтора кодируются экзонами 9-12, поэтому альтернативный сплайсинг 10-го экзона дает изоформы, содержащие по три или по четыре домена с повторами, обозначаемые как 3R- и 4R-формы тау, в зависимости от того, отсутствует или присутствует 10-й экзон, соответственно. Альтернативный сплайсинг экзонов 2 и 3 дает варианты, содержащие ноль (ON), одну (IN) или две (2N) вставки на N-конце, так что формируется шесть изоформ тау: 3R0N, 3R1N, 3R2N, 4R0N, 4R1N и 4R2N. В мозге взрослого человека соотношение 3R к 4R тау составляет 1:1, в то время как в мозге взрослых мышей тау представлен единственной изоформой 4R. Таупатии могут быть дополнительно классифицированы в зависимости от того, состоят ли клубки из 3R- или 4R-изoфopмы. Например, при БА оба варианта (3R и 4R) тау накапливаются в нейрофибриллярных клубках, при других заболеваниях отмечаются только 3R- (например болезнь Пика) или 4R-формы тау (например при прогрессирующем супрануклеарном параличе и кортикобазальной дегенерации). При БА тау-патология наблюдается только в нейронах, однако при других тау-патиях, таких как 4R тау-патии, характерные для прогрессирующего супрануклеарного паралича и кортикобазальной дегенерации, тау-включения наблюдаются также и в глии (Lee et al., 2001). Ген, кодирующий тау, генетически не ассоциирован с БА, а выявленные в нем мутации ассоциированы с некоторыми формами фронтотемпоральной дегенерации (ФТД). В результате идентификации патогенных мутаций в гене, кодирующем тау (МАРТ), было показано, что дисфункции тау самой по себе достаточно для того, чтобы вызвать нейродегенерацию. Однако отсутствие генетической связи с БА указывает на то, что тау-патология в каскаде процессов нейродегенерации находится после развития амилоидоза мозга. Это не означает, что тау-патология не имеет значения в патогенезе БА, более того, нейродегенерация, вызванная дисфункцией тау, может играть центральную роль при БА. Возможно, что тау-патология может быть вызвана различными механизмами — как зависящими от Аβ, так и не зависящими от нарушения процессинга APR.