Роль РНК-связывающих белков в нейродегенеративных заболеваниях на примере БАС-FUS

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является неизлечимым дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, при котором происходит поражение двигательных нейронов спинного мозга и моторной коры головного мозга. Как и в случае других нейродегенеративных заболеваний, развитие БАС сопровождается патологической агрегацией некоторых белков, в том числе и FUS. Следует отметить, патологические включения FUS не обладают свойствами амилоида, однако с помощью электронно-микроскопических исследований и рентгеноструктурного анализа была выявлена амилоидная природа FUS фибрилл in vitro. Возможен вариант, когда накопленный в больших количествах FUS агрегирует в цитоплазме независимо от его способности к секвестрации в СГ. Накоплению белка может также способствовать дисфункция внутриклеточных систем деградации белка, которая часто сопровождает нейродегенеративные расстройства. Следует отметить, что при спорадических случаях БАС наблюдается нарушение регуляции сплайсинга существенного числа генов. Белок FUS регулирует в том числе и альтернативный сплайсинг, связываясь, как правило, с транскриптами, содержащими протяженные нитроны. Таким образом, накопление FUS в цитоплазме может приводить к потере его функции в ядре и, соответственно, нарушению альтернативного сплайсинга ряда генов, например, кодирующих белки, связанные с ростом и развитием аксонов и цитоскелета клетки.

Если учитывать возможную роль СГ как предшественников нерастворимых агрегатов FUS, а также физиологическую роль FUS в ядре, то можно предложить следующие механизмы развития БАС-FUS (рис. 2).

• Чрезмерное накопление FUS в СГ может приводить к нарушению их структуры и функции, в результате чего клеточная РНК не получает должной защиты в период стресса и разрушается.

• Секвестрация FUS в СГ может защищать его от патологической агрегации, но количество белка, которое они могут связать, ограничено. В результате накопившиеся в цитоплазме FUS-молекулы необратимо агрегируют.

• Белок FUS играет важную роль в ядре, включая такие процессы, как сплайсинг пре-РНК, поддержание стабильности РНК, регуляция транскрипции. Соответственно снижение концентрации FUS в ядре может существенно сказаться на клеточных функциях и привести к гибели клетки.

По-видимому, все указанные механизмы в той или иной степени вносят свой вклад в развитие дисфункции нервной системы при FUS-протеинопатиях.