Роль фосфорилирования транспортных белков в нейронах

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Высокие концентрации фосфатов в зоне синтеза белка в свою очередь способствуют фосфорилированию АРР, активации β-секретазы и переключению процессинга APP на амилоидный путь. Это приводит к образованию дополнительного количества фАβ, которые в свою очередь дополнительно стимулируют синтез АРР, возникший «самостимулирующий цикл» замыкается и, как следствие, приводит к неконтролируемому нарастанию количества нано-Аβ. Таким образом, механизм фосфорилирования транспортных белков играет в клетке как физиологическую, так и патологическую роль (рис. 5).

р5

В качестве физиологического эффекта важно отметить участие этих белков в эвакуации фосфатов, можно упомянуть стимуляцию роста нейритов, регуляцию аксонального транспорта и управление динамикой сборки и поддержание стабильности микротрубочек у нормально фосфорилированного ТБ. Гиперфосфорилирование этого белка по аномальным сайтам приводит к агрегации с образованием токсичных олигомеров и выходом ТБ из микротрубочек с дальнейшей дезорганизацией последних, что в результате способствует блокаде транспортных путей в нейроне, развитию транспортного коллапса и гибели нейрона. Дискуссия относительно первичности роли олигомеров Aβ или ТБ в патогенезе БА привела некоторых исследователей к следующим обобщениям. Генетические предпосылки БА проявляются агрегацией избытка Аβ(1-40) в олигомеры, которые блокируют пресинаптическую мембрану. Это вначале приводит к «молчанию» нейрона и разрыву в сети нейрональной передачи сигнала, а затем токсичный эффект Aβ обусловливает подавление функций митохондрий, мембранных рецепторов, индуцирует развитие оксидативного стресса и разрушение цитоскелета и инициирует гибель нейрона. В данной гипотезе не представлен механизм токсического влияния нано-Ар на процесс интранейронального гиперфосфорилирования ТБ и его агрегацию. Многие авторы финалом указанных событий считают апоптоз, но при этом никто не описывает классическую картину генетически запрограммированной гибели нейронов. Ранее мы провели сравнительный анализ картин гибели нейронов от некроза, апоптоза и амилоидоза и показали, что по всем важным параметрам они резко отличаются.

Любопытно, что при BA и других нейродегенеративных заболеваниях с таупатией в периферической нервной системе исследователи не обнаруживают агрегацию TB и объясняют этот феномен присутствием добавочного экзона 4А в молекуле TB периферических нейронов, что предотвращает его самоассоциацию. Однако другие факты показывают, что причиной отсутствия агрегации TB в периферической нервной системе является низкая интенсивность синтеза белка и, следовательно, пониженная активность защитных процессов, связанных с эвакуацией фосфатов. Патологическое фосфорилирование TB при BA может быть следствием не только гиперактивности киназ, но и недостаточности фосфатаз (например РР2А). К гипоактивности фосфатаз причастны такие метаболиты, как гомоцистеин, витамин В12, витамин В6 и др. Формируясь в нейрофибриллы, TB теряет свои физиологические функции и приобретает нейротоксические свойства. В норме «деполимеризация» фибрилл происходит под действием киназ — ферментов, переносящих фосфатные группы от ATP на белки. Фосфорилирование TB с помощью фосфатаз приводит к образованию депозитов TB, утере белком присущей ему функции, агрегации и нейродегенерации.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также