Роль дофамина в регуляции цикла бодрствование-сон

Декабрь 1, 2015 / Комментарии 0

С чем же связаны нарушения сна при БП? Ранние гипотезы связывали их, естественно, с разрушением продуцирующей ДА нигростриатной системы. Однако роль ДА в нормальной регуляции бодрствования и сна долгие десятилетия оставалась загадочной. Другие аминергические системы мозга — норадренергическая (NA), клетки которой расположены в области синего пятна (LC), серотонинерги

ческая (5-НТ), локализованная главным образом в дорзальных ядрах шва (DR), и гистаминергическая (НА), находящаяся в туберомаммиллярных ядрах заднего гипоталамуса (ТМН), оказывают мощные активирующие (тонические деполяризующие) воздействия, как восходящие (на нейроны неокортекса и архипалеокортекса), так и нисходящие (на мотонейроны спинного мозга). Нервные клетки этих систем, весьма активные в бодрствовании, прогрессивно снижают свою импульсацию в медленном сне и полностью (или почти полностью) «замолкают» в быстром (табл. 1). Таким образом, эти три мозговые системы, наряду с холинергической (Ach), глутаматергической (Glu) и сравнительно недавно открытой орексин/гипокретинергической (Оrх/Нсr), участвуют в поддержании «тонуса неокортекса» и мышечного тонуса в бодрствовании.

т1

Разрушение выделяющих дофамин нейронов vPAG у крыс приводит к увеличению продолжительности медленного и быстрого (парадоксального) сна за счет снижения суммарного времени бодрствования, что позволило также отнести их к системе поддержания бодрствования. Более того, у мышей, нокаутных по гену дофаминового переносчика, с увеличенным содержанием внеклеточного дофамина, наблюдается повышенная представленность бодрствования и пониженная — медленного сна (примерно на 1/5) в светлый (неактивный) период суток по сравнению с гетерозиготными и контрольными (немутантными, wild-type) животными.

Однако ранние исследования не выявили заметных изменений активности ДА нейронов, расположенных в SNpc/VTA, в цикле сон-бодрствование у крыс и кошек. Поэтому долгое время считалось, что, в отличие от вышеперечисленных мозговых аминергических систем, ДА-нейроны нигростриатной системы не участвует в регуляции бодрствования и сна. В дальнейшем, однако, было обнаружено, что концентрация внеклеточного ДА в местах проекции нигростриатных нейронов колеблется в цикле бодрствования-сна, снижаясь в медленном сне по сравнению с бодрствованием и вновь повышаясь в быстром. Оставалось непонятным, за счет чего же изменяется выброс ДА в стриатуме, если частота импульсации нейронов, его синтезирующих, не меняется? Однако более тщательное изучение характеристик ДА-нейронов VTA выявило существенные различия в рисунке (паттерне) разрядов в быстром сне по сравнению со спокойным бодрствованием и медленным сном. В быстром сне значительно возрастает представленность разрядов в виде «вспышек», «пачек» (bursts), причем внутри каждой «вспышки» амплитуда разрядов прогрессивно снижается (рис. 2а,с). Аналогичные изменения рисунка разрядов ДА-нейронов VTA (нарастание представленности «пачек») отмечаются при переходе от спокойного бодрствования к эмоционально-мотивационному поведению с положительным подкреплением (например, поеданию крысой вкусной пищи, рис. 2b,d). Именно такие «вспышки» сопровождаются массивным выбросом ДА в синаптические щели и межклеточное пространство.

р2

Иммуногистохимическое исследование экспрессии c-Fos белка ДА клетками головного мозга крыс показало, что нейроны VTA, в отличие от SNpc, увеличивают свою активность при «отдаче» быстрого сна после его 2-суточной депривации. Недавнее исследование французских авторов, однако, не выявило изменений Fos-экспрессии в областях А9 и А10 (SNpc/VTA и vPAG) во время восстановительного сна («отдачи») после 3-суточной депривации быстрого сна или 3-часового пребывания в бодрствовании в сенсорно обогащенной среде. Было обнаружено лишь небольшое повышение активности группы ДА нейронов, расположенных в каудальном отделе гипоталамуса (All). Кроме того, было отмечено повышение количества Fos-иммунореактивных ДА-содержащих клеток, локализованных в zona incerta (A13). Однако те же авторы отмечают, ссылаясь на работу, что c-Fos-метод не является надежным маркером активации нейронов.

Надо сказать, что в обеих приведенных выше работах для депривации быстрого сна авторы использовали разработанный в свое время в лаборатории М. Жуве метод «малых площадок». Хорошо известно, однако, что этот поведенческий метод хотя и прост в использовании, вызывает не только эффективное подавление быстрого сна, но и значительное снижение — медленного, а также сильный эмоциональный стресс у подопытных животных (мышей, крыс, кошек), вызванный страхом упасть в воду во время сна. Недаром он был назван известным патофизиологом Ф.З. Меерсоном методом «стресса по Жуве»! При этом происходит взаимодействие стресса и депривации сна и формирование особого фенотипа, сохраняющегося на протяжении по крайней мере первых суток после завершения депривации. Все это делает данную методику неадекватной для изучения эффектов избирательного лишения быстрого сна «в чистом виде», а результаты, полученные с ее помощью, — не интерпретируемыми. Для изучения эффектов депривации быстрого сна уже давно разработаны иные, гораздо более «деликатные» методы.

Какова же роль повышенного уровня дофамина в быстром сне? Обобщая свои наблюдения за больными с различными неврологическими нарушениями, британский нейропсихолог Марк Солмс писал о том, что у многих больных с поражениями ствола объективно регистрируемое подавление быстрого сна не сопровождается исчезновением субъективно переживаемых сновидений. Наоборот, полное выпадение отчетов о сновидениях отмечается у тех больных, у которых поражения находятся в области, казалось бы, никакого отношения к регуляции быстрого сна не имеющей — вентромезиального лобного белого вещества. Однако именно в этой области проходит проекционный ДА-путь от VTA/SNpc к прилежащим ядрам перегородки (NAcc) и далее — к лобной коре (FC, рис. 3). Эта же область оказывается разрушенной при фронтальной лейкотомии, после которой у больных исчезают галлюцинации, бред, а заодно и сновидения.

р3

Наряду с нейрохирургическими были получены и психофармакологические доказательства важнейшей роли системы ДА в возникновении сновидений. Хорошо известно, что шизофреническая симптоматика связана с избыточной продукцией мозгового дофамина (наряду со снижением глутамата, норадреналина и серотонина) и лечится подавлением ДА передачи с помощью галоперидола и других антипсихотиков, подавляющих сновидения. Наоборот, недостаточность дофаминовой передачи, характерная для БП и вызывающая двигательные нарушения, приводит к полному прекращению отчетов больных о сновидениях. Лечится же БП ДА препаратами (леводопой и другими), прием которых, судя по отчетам больных, резко активирует переживание ими сновидений.

Таким образом, согласно точке зрения М. Солмса, быстрый сон и сновидения — явления связанные, в норме протекающие одновременно, но отнюдь не тождественные. Это коренным образом расходится с классической гипотезой М. Жуве, разработанной еще в 1960-е годы и представленной им не только в научной и научно-популярной, но и в художественной литературе. Если быстрый сон связан с активацией ромбэнцефалических и гипоталамических структур, использующих в качестве нейропередатчиков глутамат, ацетилхолин, ГАМК и МКГ, то материальная основа такого сложного психологического явления, каким является переживание эмоционально насыщенных сновидений, состоит, по М. Солмсу, в активации ДА-ергических структур среднего и переднего мозга.

Резюмируя, можно сказать, что ДА-ергические нейроны связаны с регуляцией цикла сон-бодрствование главным образом тем, что участвуют в поддержании эмоциональных проявлений бодрствования и быстрого сна. Соответственно, недостаточность ДА, постепенно развивающаяся в ходе нейродегенерации при БП, должна, видимо, проявляться в первую очередь как нарастание сонливости и ослабление выраженности сновидений. Кроме того, она может косвенно (через усиление ГАМК-ергического торможения холинергического «центра быстрого сна» в области PPT/LDT за счет активации ретикулярной части черной субстанции) вызывать и некоторое снижение представленности быстрого сна (урежение и/или укорочение его эпизодов), которое снимается ДА-препаратами. Однако приведенный выше перечень нарушений сна при БП гораздо шире.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также