Роль амилоида-β в болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Причина БА не известна. Однако является общепринятым, что центральную роль в патологии как спорадической, так и наследственной БА играет Аβ, олигомеры которого образуют бляшки в тканях головного мозга. Данная гипотеза носит название «амилоидной гипотезы», а события, происходящие в результате патологического воздействия Aβ на нейроны, называются «амилоидным каскадом». Существует общее мнение, что мишенью для амилоидных олигомеров являются синапсы, в частности постсинаптические окончания. Наиболее вероятными претендентами на роль рецептора к амилоиду являются: прионный белок, α-7-никотиновый рецептор, метаботропный глутаматный рецептор (mGluR) и NMDA-рецептор. В соответствии с амилоидной гипотезой образование агрегатов Aβ предшествует образованию нейрофибриллярных узелков из гиперфосфорилированного белка тау, который в свою очередь опосредует токсическое влияние Aβ на нейроны. В норме белок тау ассоциирован с микротрубочками и участвует в процессе аксонального транспорта в нейронах. Способность белка тау связываться с микротрубочками регулируется за счет фосфорилирования. При БА происходит увеличение сайтов фосфорилирования белка тау, сайты Thr231 и Ser262 считаются специфичными для БА. Причины появления гиперфосфорилированной формы белка тау, не характерной для дифференцированных нейронов в норме, до конца не ясны. Предположительно, гиперфосфорилирование белка тау осуществляется киназой GSK-3β. Взаимосвязь между активностью данной киназы и образованием нейрофибриллярных узелков была показана в нейронах мышиных трансгенных моделей НБА. Вторичность возникновения нейрофибриллярных узелков и тау-опосредуемая реализация цитотоксичности были подтверждены в исследованиях, в которых использование иммунизации против Aβ снижало уровень образования нейрофибриллярных узелков, а также в исследованиях с использованием тау-/- мышей, демонстрировавших снижение токсического влияния Aβ на нейроны в условиях отсутствия экспрессии гена белка tau. Возможно, что воздействие гиперфосфорилированного белка tau на чувствительность NMDAR к Aβ опосредовано киназой FYN. Таким образом, взаимное влияние белка тау и Aβ можно описать как своеобразное цитотоксическое «pasdedeux».

Один из результатов негативного действия Aβ на нейроны — это нарушение кальциевого гомеостаза. Известно, что аппликация Aβ к культуре нейронов приводит к повышению уровня концентрации кальция в цитоплазме. Было показано, что Aβ может оказывать влияние на активность потенциал-управляемых кальциевых каналов (N-, P- и Q-типов) на никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7-nAChR), ионотропные глутаматные рецепторы AMPA и NMDA, допаминовые и серотониновые рецепторы. Существуют доказательства связи между Aβ и холинэргической и глутаматэргической нейромедиаторными системами в патологии БА. Такие рецепторы, как α7-nAChR, АМРА, NMDA, проводят кальций из внеклеточной среды и экспрессируются в большом количестве в коре больших полушарий и гиппокампе, где при БА происходит массовая потеря нейронов. Также было показано, что Aβ способен формировать неселективные ионные каналы в плазматической мембране, обогащенной фосфатидилсерином, нарушая тем самым обмен ионов между клеткой и внеклеточной средой. Повышенный уровень фосфатидилсерина характерен для клеток с пониженным уровнем обеспечения клеток энергией митохондриями. Таким образом, Aβ может принимать участие в гибели нейронов в результате нарушения работы митохондрий.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также