β-амилоидный пептид, являющийся основным белковым компонентом диффузных и нейритных бляшек, образуется путем протеолиза из белка — предшественника амилоида (АРР, рис. 1).
APP относится к трансмембранным белкам I типа: С-конец Аβ-пептида погружен в клеточную мембрану. Процессинг APP может протекать двумя различными путями. Неамилоидогенное расщепление происходит в нейронах при участии белков семейства α-секретаз. Основным ферментом с α-секретазной активностью является белок ADAM10. Мембрано-ассоциированная металлопротеаза α-секретаза расщепляет APP внутри Аβ-домена между 16 и 17 аминокислотными остатками, тем самым предотвращая образование Аβ. Вместо этого образуется растворимая N-часть APP (APPsα) и С-концевой фрагмент, состоящий из 83 аминокислотных остатков (С83). С83-фрагмент может подвергаться дальнейшему расщеплению γ-секретазой с высвобождением р3-пептида, который считается неамилоидогенным, хотя он и откладывается в диффузных бляшках. При амилоидогенном способе расщепления APP проходят две последовательные эндопротеолитические стадии, осуществляемые ферментами β- и γ-секретазой. β-секретаза (BACE1) расщепляет APP в области N-конца Аβ-пептида. В результате образуется более короткий растворимый N-конец (sAPPP) и амилоидогенный С-концевой фрагмент (С99). Дальнейшее расщепление фрагмента С99 γ-секретазой высвобождает Aβ и С-концевой участок из 50 аминокислот, который известен как внутриклеточный домен белка APP (AICD). Под действием γ-секретазы могут образовываться амилоидные пептиды различной длины. Чаще всего образуется пептид длиной 40 аминокислот (Аβ40), в меньшем количестве — 42-аминокислотный вариант (Аβ42). Секретазы α и β функционируют независимо, и ингибирование одного из путей протеолиза не оказывает влияния на другой. Стоит отметить, что образование Aβ представляет собой нормальный физиологический процесс, причем амилоидогенный путь расщепления белка APP более выражен в культурах клеток нейронального происхождения.
Функция цельного белка APP до конца еще не ясна. У генетически модифицированных мышей, из генома которых удален ген APP, выявлены лишь незначительные неврологические нарушения. Отсутствие явного фенотипа, возможно, объясняется компенсаторным эффектом, опосредованным двумя другими членами семейства генов APP — предшественниками амилоид-подобных белков 1 и 2 (APLP1, APLP2). Эта точка зрения подтверждается данными, показывающими, что совместное удаление генов APP и APLP2, либо двyx APLP, либо всех трех членов семейства приводит к ранней постнатальной смерти. Экспериментальные данные показывают, что APP играет важную роль в процессах клеточного роста и пролиферации, а также может служить трофическим фактором и влияет на рост нейритов и синаптогенез.
Читайте также
Трудовые споры: как добиться справедливости от недобросовестного работодателя
Трудовые отношения — это тонкая материя, полная нюансов и правовых
Как отличить брендовые очки от подделки
Брендовые солнцезащитные очки — это не только модный аксессуар, но
Дизайн встроенной кухни: как оптимизировать пространство
Несмотря на большое разнообразие готовой (типовой) мебели, мебель на заказ
Михаил Владимирович Мишустин: отличный управленец и экономист
Михаил Владимирович Мишустин — выдающийся российский государственный и политический деятель,
Самые популярные рецепты пиццы: идеальное сочетание ингредиентов для настоящего гурмана
Пицца – это одно из наиболее популярных блюд в мире,
Лето – это время, когда дети, закончив учебный год, уходят
Как получить гражданство Бельгии и что оно дает?
Бельгия, расположенная в сердце Европейского союза, по праву считается одним
Когда начинать готовиться к ЕГЭ и ОГЭ 2024: полезные рекомендации
Начало нового учебного года часто становится временем повышенной тревожности как
На чем можно долететь до Мальдив? Регулярный рейс или аренда частного самолета?
Путешествие на Мальдивы — это мечта многих туристов. Острова, утопающие
Зубной имплантат: преимущества выбора при протезировании
Зубной имплантат – это современная технология, предоставляющая возможность восстановить утраченный
Яйцо шоколадное Kinder сюрприз: волшебство, которое завоевало сердца детей и взрослых
Яйцо Kinder сюрприз, безусловно, является одним из наиболее популярных шоколадных
Суши и пицца: почему они так популярны в службе доставки
Службы доставки еды становятся всё популярнее среди людей, желающих насладиться
Пептидные препараты: сущность и области применения
Пептидные препараты стали одним из важнейших направлений в современной медицине