Роль β-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

β-амилоидный пептид, являющийся основным белковым компонентом диффузных и нейритных бляшек, образуется путем протеолиза из белка — предшественника амилоида (АРР, рис. 1).

APP относится к трансмембранным белкам I типа: С-конец Аβ-пептида погружен в клеточную мембрану. Процессинг APP может протекать двумя различными путями. Неамилоидогенное расщепление происходит в нейронах при участии белков семейства α-секретаз. Основным ферментом с α-секретазной активностью является белок ADAM10. Мембрано-ассоциированная металлопротеаза α-секретаза расщепляет APP внутри Аβ-домена между 16 и 17 аминокислотными остатками, тем самым предотвращая образование Аβ. Вместо этого образуется растворимая N-часть APP (APPsα) и С-концевой фрагмент, состоящий из 83 аминокислотных остатков (С83). С83-фрагмент может подвергаться дальнейшему расщеплению γ-секретазой с высвобождением р3-пептида, который считается неамилоидогенным, хотя он и откладывается в диффузных бляшках. При амилоидогенном способе расщепления APP проходят две последовательные эндопротеолитические стадии, осуществляемые ферментами β- и γ-секретазой. β-секретаза (BACE1) расщепляет APP в области N-конца Аβ-пептида. В результате образуется более короткий растворимый N-конец (sAPPP) и амилоидогенный С-концевой фрагмент (С99). Дальнейшее расщепление фрагмента С99 γ-секретазой высвобождает Aβ и С-концевой участок из 50 аминокислот, который известен как внутриклеточный домен белка APP (AICD). Под действием γ-секретазы могут образовываться амилоидные пептиды различной длины. Чаще всего образуется пептид длиной 40 аминокислот (Аβ40), в меньшем количестве — 42-аминокислотный вариант (Аβ42). Секретазы α и β функционируют независимо, и ингибирование одного из путей протеолиза не оказывает влияния на другой. Стоит отметить, что образование Aβ представляет собой нормальный физиологический процесс, причем амилоидогенный путь расщепления белка APP более выражен в культурах клеток нейронального происхождения.

р1

Функция цельного белка APP до конца еще не ясна. У генетически модифицированных мышей, из генома которых удален ген APP, выявлены лишь незначительные неврологические нарушения. Отсутствие явного фенотипа, возможно, объясняется компенсаторным эффектом, опосредованным двумя другими членами семейства генов APP — предшественниками амилоид-подобных белков 1 и 2 (APLP1, APLP2). Эта точка зрения подтверждается данными, показывающими, что совместное удаление генов APP и APLP2, либо двyx APLP, либо всех трех членов семейства приводит к ранней постнатальной смерти. Экспериментальные данные показывают, что APP играет важную роль в процессах клеточного роста и пролиферации, а также может служить трофическим фактором и влияет на рост нейритов и синаптогенез.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также