Прогностическая значимость синдрома «мягкого когнитивного снижения» по данным длительного комплексного исследования

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Для определения прогностической значимости синдрома «мягкого когнитивного снижения» (Mild cognitive impairment, MCI) было предпринято клиническое исследование невыборочной когорты пожилых людей, соответствующих современным критериям диагностики амнестического типа синдрома MCI, который в настоящее время предположительно оценивается как предементная стадия БA.

В когорту проспективного исследования включались пациенты в возрасте 50 лет и старше, которые соответствовали приведенным ниже операциональным критериям, основанным на соглашении международной исследовательской группы по MCI, т.е. на основании предъявляемых пациентом и подтверждаемых объективным информантом жалоб на снижение памяти и/или легкие когнитивные нарушения, которые можно было подтвердить с помощью нейропсихологического тестирования; выраженность когнитивного снижения должна соответствовать оценке >24 баллов по шкале MMSE, оценке <1 по шкале тяжести деменции (Clinical Dementia Rating — CDR), и 1 — 3 стадии по шкале общего ухудшения (Global Deterioration Scale — GDS) при сохранной повседневной активности пациентов (возможно только легкое ухудшение в наиболее сложных видах повседневной или социальной активности); диагноз деменции в соответствии с критериями MKB-10 еще не может быть поставлен.

Критериями исключения являлись любые неврологические, психические или соматические заболевания, которые могли быть ответственны за когнитивную недостаточность пациента.

В работе был применен мультидисциплинарный методический подход, включающий клинико-катамнестический, психопатологический, психометрический, нейропсихологический, нейроинтраскопический (МРТ или КТ) и молекулярно-генетический (определение генотипа АроЕ4) методы исследования.

Для первичной и динамической оценки состояния когнитивных функций пациентов применялись следующие психометрические тесты и клинические шкалы: мини-тест психического состояния (MMSE), батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery — FAB), тест рисования часов (Clock Drawing Test — CDT), тест воспроизведения «10 слов», тест «Узнавание рисунков», бостонский тест называния (Boston Naming Test — BNT), тесты «Повторение цифр» и «Звуковые ассоциации» из шкалы Векслера для взрослых.

Для исключения вероятной связи когнитивного снижения с церебрально-сосудистой патологией или с депрессивными расстройствами в дополнение к клиническим методам использовались клинические диагностические шкалы: модифицированная шкала Хачинского (Modified Hachinski Ischemia Scale — MIS) и гериатрическая шкала депрессии (Geriatric Depression Scale — GDeprS).

Состояние высших психических функций (ВПФ) у всех включенных в когорту лиц также оценивалось с применением нейропсихологического подхода, основанного на адаптированной для данного контингента пациентов методике А.Р. Лурии. Использовалась шкала количественной оценки степени выраженности нарушений различных составляющих психической деятельности.

Для исключения объемных образований, воспалительных, травматических или иных органических повреждений головного мозга, оценки выраженности расширения ликворной системы и очаговых (сосудистых) изменений проводилось MPT-исследование головного мозга. MPT-картина у пациентов обследованной когорты характеризовалась преимущественно слабой или реже умеренной наружной и внутренней сообщающейся гидроцефалией, но более чем у половины пациентов были выявлены единичные мелкоочаговые изменения в подкорковых структурах.

Генетическое исследование проводилось в лаборатории молекулярной генетики мозга ФГБУ «НЦПЗ» РАМН. Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование ApoE 4 аллелей проводилось методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре.

Анамнестические сведения на всех пациентов восстанавливались ретроспективно на основании данных, полученных как с их слов, так и от одного или двух объективных информантов, а также из имеющейся медицинской документации (амбулаторные карты поликлиник, истории болезни или выписки соматических стационаров).

В соответствии с указанными критериями отбора в когорту проспективного исследования было включено 79 пожилых лиц (29 мужчин и 50 женщин) в возрасте от 50 до 90 лет (средний возраст 68,03±8,58 года), отобранных из числа лиц, обратившихся за консультативной помощью в отделение болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБУ «НЦПЗ» РАМН и соответствовавших критериям «включения-исключения». Большинство пациентов (63,3%) были в возрасте старше 65 лет. Меньшая часть обследованных (36,7%) относилась к возрастной группе от 50 до 64 лет.

Большинство включенных в исследование пациентов (75%) имели высшее образование, остальные — среднее специальное образование. Треть из них на момент первичного обследования занимались трудовой деятельностью. Остальные пациенты были пенсионерами по возрасту или в связи с инвалидностью по совокупности соматических заболеваний.

При первичном исследовании клиническая картина синдрома MCI у включенных в исследование пациентов определялась широким спектром легких когнитивных дисфункций, в целом соответствующих тем, которые были описаны ранее на доклиническом этапе течения БА по ретроспективным анамнестическим данным. У всех без исключения пациентов объективно выявлялись легкие амнестические расстройства, преимущественно нарушения запоминания новой информации и воспроизведения событий недавнего прошлого. Кроме того, у всех пациентов были установлены другие легкие когнитивные дисфункции, которые охватывали разные сферы когнитивной деятельности, в том числе функции речи, праксиса, оптико-пространственной деятельности, счета, письма, внимания и собственно интеллектуальной, то есть аналитико-синтетической деятельности. В целом структура синдрома MCI у лиц, включенных в исследование, соответствовала амнестическому моно- или мультифункциональному типу синдрома MCI.

Продолжительность периода проспективного наблюдения составила не менее 2 лет. У 83,5% пациентов (66 человек) период проспективного наблюдения составил 4 года.

Через 2 года проспективного наблюдения у 65,8% состояние когнитивного функционирования оставалось стабильным, не наблюдалось и нарастания нарушений повседневной деятельности. У 21,5% пациентов за этот период произошло нарастание когнитивного дефицита (без деменции) и 12,7% — был поставлен диагноз деменции, обусловленной БА.

Через 4 года наблюдения состояние только у 53,1% пациентов осталось стабильным, а диагноз деменции вследствие БА получили уже 22,7% от общей численности первично обследованной когорты пациентов. У 24,2% установлено нарастание когнитивного дефицита без деменции, при этом 11 из них (16,6%) при катамнестической оценке через 2 года наблюдения были отнесены к числу лиц со стабильным состоянием.

Оценка прогностической значимости когнитивных и некогнитивных симптомов синдрома MCI была проанализирована для группы пациентов, прослеженных на протяжении 2 лет и получивших исчерпывающую патопсихологическую, психометрическую и нейропсихологическую оценку динамики различных составляющих синдрома MCI, в том числе, в зависимости от наличия у них генетического фактора риска по БА — генотипа АроЕ4(+). Эта группа состояла из 40 пациентов (12 мужчин и 28 женщин) среднего и пожилого возраста (от 50 до 80 лет, средний возраст 69,3±7,2). Преобладали пациенты в возрасте от 65 до 74 лет (60%), возрастные группы от 50 до 64 лет и старше 75 лет составили по 20% от общего числа лиц, включенных в анализируемую группу.

У трети из этих пациентов помимо когнитивных дисфункций при первичном обследовании были также определены легкие аффективные нарушения: пониженное настроение, в основном ситуационно обусловленное неблагоприятной служебной или семейной ситуацией или в связи с появившимися когнитивными дисфункциями. Гипотимический аффект сопровождался снижением психической и физической активности, ограничением контактов с друзьями, коллегами и родственниками. Длительность таких состояний до включения пациентов в исследование была различной: от 1 месяца до 1 года. У 15% включенных в когорту лиц были выявлены псевдоневрастенические расстройства (повышенная утомляемость, непереносимость обычных нагрузок, постоянное отсутствие бодрости, повышенная чувствительность к внешним раздражителям, жалобы на периодические головные боли и снижение работоспособности). В части случаев псевдоневрастенические расстройства сочетались со сниженным настроением, раздражительностью и плаксивостью.

У 37,5% пациентов при первичном обследовании обнаружены нерезко выраженные личностные изменения. В ряде случаев они сочетались с дистимическим аффектом. Личностные изменения у половины из них носили характер психопатоподобных (с возбудимостью, вспыльчивостью, требовательностью, нетерпимостью к возражениям, обидчивостью). Реже отмечалось сглаживание личностных особенностей с ослаблением эмоциональных привязанностей, появлением равнодушия к близким, безразличия к своему внешнему виду, снижение прежних интересов и активности. У 20% включенных в эту когорту лиц личностные изменения приближались к сенильноподобным, т.е характеризовались появлением придирчивости, мелочности, эгоистичности, подозрительности, не свойственных им раннее. Признаки сенильноподобного личностного сдвига в основном выявлялись у пациентов старше 65 лет, тогда как психопатоподобные характерологические изменения главным образом встречались у лиц, не достигших 65-летнего возраста.

За 2-летний период проспективного исследования 10% из анализируемой когорты выпали из наблюдения по причинам немедицинского характера.

Для оценки прогностической значимости исходных клинических, генетических и психометрических характеристик синдрома MCI амнестического типа использовались данные только тех пациентов, которые были оценены через 2 года по той же методике, что и при стартовом обследовании (36 человек). По данным катамнестической оценки, у 63,9% из них на протяжении 2 лет не наблюдалось нарастания когнитивной недостаточности или признаков функционального снижения (1 группа). У 36,1% пациентов установлено нарастание когнитивного снижения (2 группа).

В качестве критериев прогрессирования когнитивного снижения рассматривалось нарастание объективных признаков функциональной недостаточности в повседневной, социальной или профессиональной сфере в сочетании с наличием двух или более перечисленных ниже признаков: 1) снижение оценки по MMSE на 1 балл и более; 2) снижение оценки в Бостонском тесте называния более чем на 1 балл; 3) снижение оценки в тесте рисования часов на 1 балл и более; 4) снижение суммарной оценки нарушений высших психических функций (ВПФ) по данным нейропсихологического обследования не менее чем на 0,5 балла в любом из трех блоков мозга.

Более чем у трети пациентов 2-й группы, т.е. у 13,9% от общего числа прослеженных пациентов когорты, при катамнестической оценке была диагностирована деменция, обусловленная БА (подгруппа 2-А). У остальных двух третей пациентов с прогрессированием когнитивного дефицита, т.е. у 22,2% от общего числа пациентов когорты (подгруппа 2-Б), несмотря на нарастание когнитивного дефицита диагноз деменции еще не мог быть поставлен.

Подтверждением стабильного состояния пациентов 1-й группы на протяжении 2-летнего периода наблюдения служило отсутствие негативной динамики (по показателям тестовой оценки) их когнитивного функционирования. На рис. 1 представлены результаты оценки в баллах (ось ординат) по основным психометрическим и клиническим шкалам и тестам (ось абсцисс) пациентов 1-й группы при первичном обследовании и через 2 года наблюдения. Статистический анализ (статистическая обработка проводилась с использованием программы «Statistica Electronic Manual 6,0» на персональном компьютере типа IBM) не выявил у этой группы пациентов значимых статистических различий между исходной и катамнестической оценками по когнитивным тестам. Достоверно изменились только оценки по гериатрической шкале депрессии в сторону уменьшения субдепрессивных симптомов, выявленных у этих пациентов при первичном обследовании.

р1

У пациентов 2-А-подгруппы (рис. 2), с диагностированной к моменту катамнестического обследования БА, напротив, установлено статистически значимое ухудшение показателей практически по всем психометрическим тестам и шкалам. При этом не было установлено различий по Гериатрической шкале депрессии и по модифицированной шкале Хачинского, отражающих выраженность соответственно депрессии и церебральной сосудистой патологии, что служит подтверждением того, что негативная динамика когнитивного функционирования у этих пациентов не была обусловлена нарастанием за период наблюдения депрессивных или церебрально-сосудистых расстройств.

р2

У пациентов 2-Б-подгруппы (рис. 3), у которых установлено прогрессирование когнитивного дефицита, но без перехода в деменцию, также не было определено значимых различий ни по Гериатрической шкале депрессии, ни по модифицированной шкале Хачинского, что подтверждает спонтанную отрицательную динамику когнитивного дефицита и в этой подгруппе. В отличие от пациентов 2-А-подгруппы у пациентов 2-Б-подгруппы достоверно ухудшились показатели только по 5 из 8 применявшихся когнитивных тестов и шкал, тогда как показатели 3 остальных тестов (рисования часов, воспроизведения 10 слов и шкалы MMSE) ухудшились только в минимальной степени.

р3

Для установления возможных прогностических критериев динамики синдрома MCI в течение следующего за первичной оценкой двухлетнего периода были проанализированы межгрупповые различия в исходных клинических и психометрических характеристиках пациентов по традиционно используемому для этих целей критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05. Пациенты «стабильной» группы оказались достоверно моложе пациентов из группы с прогрессированием когнитивного дефицита, средний возраст пациентов составил соответственно: 67,7±7,1 (в 1-ой группе) и 73,3±4,4 (во 2-й группе). В то же время достоверных различий между 1-ой группой и 2-А-подгруппой не было, хотя средний возраст больных 2-А-группы превышал таковой у пациентов 1-й группы (соответственно: 72,0±6,2 и 67,7±7,1). Достоверных возрастных различий между прогрессирующей до деменции (2-А) и прогрессирующей без деменции (2-Б) подгруппах также не было (соответственно: 72,0±6,2 и 74,1±3,0).

Сравнительная характеристика исходной психопатологической структуры синдрома MCI и сравнительная частота генетического фактора риска по БА — генотипа АроЕ4 — в зависимости от 2-летней динамики синдрома представлена в табл. 2. Исходное функциональное состояние всех обследованных пациентов соответствовало оценке CDR-0,5, но среднегрупповые исходные оценки по шкале MMSE у пациентов 1-й группы оказались достоверно лучшими, нежели у пациентов 2-й группы. Достоверные межгрупповые различия по модифицированной шкале Хачинского (в обеих группах показатели этой шкалы были минимальными) отсутствовали. В отличие от 1-й и 2-Б-подгрупп у пациентов 2-А-подгруппы исходные средние групповые показатели GDeprS указывали на наличие признаков субдепрессии (12,20±4,87). Признаки сенильноподобного характерологического сдвига в структуре синдрома MCI у пациентов 2-й группы встречались в 12,5 раз чаще, нежели у пациентов 1-ой группы, причем частота этого признака оказалась максимальной у пациентов 2-А-подгруппы (80%). Среди пациентов 2-Б-подгруппы его частота также оказалась в 8,7 раз выше, нежели у пациентов 1-ой (стабильной) группы (соответственно: 37,5% и 4,3%). Достоверные межгрупповые различия были, кроме того, установлены по частоте генотипа ApoE 4(+): в случае прогрессирующего течения синдрома MCI генотип ApoE 4(+) выявлялся у пациентов 2-А- и 2-Б-под-групп соответственно в 2,0 и 1,9 раза чаще, нежели у пациентов 1-ой группы.

т2

Для определения 2-летней прогностической значимости исходной тестовой оценки когнитивных функций был проведен дополнительный статистический анализ их внутригрупповых различий по всем изучавшимся психометрическим параметрам. Достоверные различия исходных психометрических показателей между 1-ой (стабильной) группой и прогрессирующей до деменции (2-А) подгруппой были установлены помимо ранее упоминавшейся шкалы MMSE (соответственно: 28±0,9 и 26,6±0,6; р=0,003),также в тестах FAB (соответственно: 16,7±0,8 и 12±2,4; р=0,00001), CDT (соответственно: 9,5±0,9 и 8,5±1,0; р=0,03) и «Звуковые ассоциации» (соответственно: 14,6±3,5 и 9,6±4,0; р=0,009). При сравнении 1-ой группы и 2-Б-подгруппы достоверные различия выявлены только по шкале MMSE (соответственно: 28±0,9 и 26,4±0,8, р=0,001) и тесту «Воспроизведение 10 слов» (соответственно: 8,1±1,2 и 6,8±1,3, р=0,01). Как наиболее прогностически значимые психометрические тесты, коррелирующие с вероятностью развития деменции у лиц с синдромом MCI в течение ближайших двух лет, были определены тесты FAB, CDT, тест «Звуковые ассоциации».

Оценка прогностической значимости медикаментозного лечения не входила в задачи настоящего исследования. Однако для повышения достоверности полученных результатов мы сравнили 2-летний исход синдрома MCI у пациентов, получавших в течение первых 6 месяцев исследования стандартный курс лечения препаратом танакан (EGb 761) в дозах 240 мг/сут (перорально), и у тех пациентов, кто не получал такого лечения. Как показали результаты сравнительного анализа, проведение на начальном этапе исследования курса терапии не оказало влияния на последующий отдаленный исход. Среди больных с прогрессированием когнитивного дефицита доля лиц, получавших полугодовую терапию танаканом, оказалась почти вдвое выше, нежели в группе пациентов со «стабилизацией» состояния (соответственно: 92,3 и 56,5%).

Таким образом, анализ психопатологической структуры, клинических и психометрических характеристик пациентов, соответствующих международным критериям диагностики синдрома MCI, показал клиническую и генетическую неоднородность этого синдрома. Двухлетний катамнез когорты таких пациентов обнаружил различную динамику когнитивного и функционального дефицита: от стабилизации состояния (63,9% от общего числа катамнезированных пациентов) до развития деменции альцгеймеровского типа (13,9%) или прогрессирования когнитивного дефицита, которое за период наблюдения не достигло уровня деменции (22,2%).

Анализ исходных межгрупповых различий у пациентов с разной динамикой синдрома MCI позволил установить неблагоприятные прогностические характеристики синдрома. Пациенты с прогрессированием когнитивного дефицита в течение ближайших двух лет были достоверно старше по возрасту, нежели лица со стабильным состоянием когнитивных функций.

Пациенты, у которых спустя 2 года был поставлен диагноз БА, отличались от «стабильной» группы девятнадцатикратно большей частотой присутствия в структуре синдрома признаков сенильноподобного характерологического сдвига (соответственно 80 и 4,3%), а также вдвое большей частотой генотипа ApoE 4(+) соответственно: 80 и 39,1%. По исходным психометрическим характеристикам достоверные различия между стабильным и прогрессирующим до деменции вариантами синдрома MCI установлены только по четырем из восьми применявшихся психометрических тестов: MMSE, Батарее лобной дисфункции, тесту рисования часов и тесту «Звуковые ассоциации», причем наиболее значимыми из них следует считать показатели Батареи лобной дисфункции.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также