Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0 |
Прионы — это белки, способные принимать амилоидогенную конформацию и способные становиться матрицей для преобразования других белков в прионы. Более того, они способны «сеять» агрегацию не только внутри клетки, но и между клетками — то есть обладают свойством трансмиссивности. Более того, возможен перенос патогенных прионов между особями одного вида и даже между разными видами. Ранее считалось, что для млекопитающих прионы — это патогенные факторы, которые могут привести к смерти от поражения нервной системы, тогда как прионы дрожжей, например, помогают им приспосабливаться к различным условиям окружающей среды. Однако, как было установлено недавно, агрегация некоторых белков по прионному механизму у млекопитающих также важна для ряда их физиологических функций, в том числе — она играет важную роль при образовании СГ и других РНК-гранул, при врожденном клеточном иммунитете (например белок MAVS), при обеспечении долговременной памяти (например белок СРЕВ).
Установление причинно-следственной связи между развитием ряда нейродегенеративных заболеваний и дисфункцией РНК-связывающих белков, имеющих в своей структуре прионоподобные домены, полностью изменило прежнее представление о механизмах возникновения и прогрессии нейродегенеративных процессов и привело к возникновению новой, революционной, концепции молекулярных механизмов, ведущих к развитию этих расстройств. Нарушение конформации ряда белков, ведущее к образованию патологических агрегатов, является общей чертой многих нейродегенеративных заболеваний. С помощью биоинформатических методов в протеоме человека было выявлено около 250 белков, содержащих прионоподобные домены. До 12% из этого пула белков приходится на РНК-связывающие белки, из которых 12 ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями — протеинопатиями.
Существование прионоподобного домена в N-концевой области FUS (1-239) было предсказано с помощью алгоритма, разработанного, который основан на выборе участков белка, сходных по аминокислотному составу с прионными доменами дрожжевых белков, таких как Sup35, Ure2, Rnqlp. Как правило, эти участки содержали большое количество гидрофильных аминокислотных остатков, таких как аспарагин, глютамин и тирозин. В последующих экспериментах выяснилось, что подобные домены наделяют FUS и сходные РНК-связывающие белки способностью переходить из полностью развернутой пространственной структуры в промежуточные по фолдингу состояния, в том числе с образованием динамических кросс-ß-структур и амилоидных фибрилл. Последние, в свою очередь, могут выступать в качестве «матрицы» для сворачивания по типу прионов. Важно отметить, что подвижные кросс-ß-структуры проявляют свойства жидкостей, но могут образовывать и гелеобразные формы, способствуя удержанию как РНК, так и РНК-связывающих белков. Эти два переходных состояния (жидкость-гель) важны для образования различных немембранных РНП-структур, включая транспортные РНК-гранулы, тельца Кахаля (Cajal bodies), родственные им структуры Gems (Gemini of Cajal bodies), СГ и т.д.
При нормальном функционировании клетки именно это переходное состояние необходимо для включения FUS в РНП-комплексы. Следовательно, факторы, которые могут повлиять на сдвиг баланса в сторону агрегированного состояния, могут оказаться решающими для запуска бесконтрольной, каскадной агрегации. Тем не менее, вопрос о возможности непосредственной трансформации СГ в патологические нерастворимые агрегаты остается открытым. Главным аргументом против такого сценария является динамический характер СГ, а также тот факт, что их основная функция — защита клетки во период стресса. Ряд способных к агрегации белков с прионоподобными доменами, например TIA-1, собираются в СГ без последующей необратимой агрегации и быстро диссоциируют по окончании действия стресса. Следует также отметить, что СГ, содержащие FUS, крайне нестабильны в культуре клеток, например, они быстро распадаются в присутствии ингибиторов трансляции. Было также замечено, что при наличии мутаций в FUS, приводящих к нарушению связывания РНК, стремительно агрегируют in vivo. Это дает возможность предположить, что секвестрация в СГ может защищать белки от патологической агрегации. Присутствие в патологических белковых включениях при FUS-протеинопатиях ряда белков, характерных для СГ, также не противоречит подобному сценарию, так как при агрегации FUS в цитоплазме СГ также могут пассивно вовлекаться в этот процесс. В любом случае причины необратимой агрегации FUS в цитоплазме остаются до конца неясными, и поиск механизмов продолжается.
Наряду с прионоподобными доменами, богатыми аспарагином, глутамином и тирозином, многие РНК-связывающие белки, в том числе и FUS, содержат участки с большим количеством глицина. Эти участки, предположительно, способствуют образованию РНП-комплексов и участвуют в сплайсинге пре-мРНК, а также влияют на посттрансляционные модификации белков. Учитывая, что большое количество глицина способствует поддержанию белка в развернутом виде, то соседние аминокислотные остатки определяют ту или иную его функцию. Так, например, в структуре FUS присутствуют домены, богатые глицином и аргинином (RGG), отвечающие за белок-белковые и белок-РНК взаимодействия. Эти процессы регулируются метелированием аргинина. Также в составе FUS был выявлен участок, богатый глицином и серином, функция которого еще не установлена, однако предполагается, что фосфорилирование сериновых остатков в этом участке влияет на взаимодействие прионоподобных доменов между собой.
Таким образом, при взаимодействии между различными макромолекулами может достигаться переход в жидкое промежуточное состояние, которое способствует росту микрокапли с образованием гелеобразной макроструктуры, и этот процесс может регулироваться метилированием и фосфорилированием. Можно предположить, что это состояние становится основой биогенеза РНП-гранул и представляет собой способ организации различных немембранных органелл как в цитоплазме, так и в ядре. Вполне вероятно, что под воздействием определенных факторов данные немембранные структуры могут преобразоваться в патологические белковые агрегаты с замещением аморфной структуры амилоидной. Возможно, что некоторые СГ становятся предшественниками патологических белковых включений при нейродегенеративных протеинопатиях именно по такому механизму. Во время стресса ряд РНК-связывающих белков способствуют организации СГ и депонированию в них мРНК с помощью способности их прионоподобных доменов к самоорганизации. После окончания действия стресса СГ быстро распадаются и «освобожденная» мРНК возобновляет свои функции. Если же по каким-то причинам резидентное время подобных белков в СГ увеличивается, либо их концентрация в СГ повышена, то распад СГ может затрудняться из-за прочных белок-белковых взаимодействий прионоподобных доменов между собой. Таким образом, может возникнуть «центр инициации агрегации», который дает начало патологической белковой агрегации. Этот процесс можно описать как своего рода «стабилизацию» СГ с последующей их эволюцией по патологическому пути. На основании имеющихся данных можно говорить о существовании очень тонкой грани между физиологической и патологической агрегацией белков, при этом оба типа типа агрегации направляются прионоподобными доменами. Важной задачей на сегодня является установление факторов, способствующих «пересечению» этой границы и ведущих к запуску каскадного процесса неконтролируемой агрегации РНК-связывающих белков.
Читайте также
Как не заболеть гриппом на работе? Больничный, лечение, справка
Как только на улице холодает, у многих людей начинают появляться
Дизайн помещений детского сада
Принципы оформления интерьера Каждое детское учреждение имеет свое название, при
Как воспитать в ребенке скромность
Воспитание скромности начинается еще в детстве. В хорошей семье не
Что делать, когда борьба с метеоризмом становится рутинным занятием?
Газообразование внутри кишечника считается нормальным физиологическим процессом. Но иногда бывают
Ландшафтный дизайн: как выбрать растения для участка
Все сетования на холодную погоду, а также дождливые и неподходящие
Кризис «трех лет»: как пережить?
Редко какой родитель не познакомился со всеми «радостями» так называемого
Чтобы лицо сияло: как и зачем использовать миндальный пилинг
Когда проходить курс пилингов, как не осенью и зимой. В
Как креативно оформить свадебные фотографии: от печати до…
Разнообразие свадебных традиций будоражит воображение. В мире вряд ли удастся
Слово «аниме» происходит от сокращенного английского «анимация» и означает анимационный
Детская одежда пачкается значительно быстрее, чем одежда взрослых. Поэтому ее
Что стоит знать при выборе одежды больших размеров?
Выбор одежды больших размеров несколько отличается от выбора стандартной продукции.
Конфеты в подарок от Мармеладницы — обрадуй своих друзей
Конфеты в подарок Нет такого праздника, на который было бы
Когда рыбалка в радость: ловля сазана
Каждый рыболов хоть раз выловивший сазана ни за что не
Как нужно зонировать студию? В интерьере важна каждая мелочь
Чем меньше полезная площадь квартиры-студии, тем труднее ее обустроить. Однако
Джинсы – универсальная одежда, получившая признание за свои полезные качества,