Прионные болезни

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Прионные болезни — это губчатые энцефалопатии млекопитающих, включающие бычью губчатую энцефалопатию, или коровье бешенство, скрапи овец и некоторые нейродегенеративные заболевания человека — болезни Крейцфельда-Якоба и Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, семейная фатальная бессонница и куру. Агент, вызывающий скрепи, является белком, получившим название «прион» (prion-proteinacious mfectious particle), PrP (Prion Protein). PrP является мембранным белком, который в основном экспрессируется в клетках центральной нервной системы и лимфоретикулярной ткани. Нормальная форма белка PrP обозначается PrPc. Патологическая форма этого белка, обуславливающая инфекционность, была названа PrPsc (форма PrP, связанная со scrapie). PrPsc неотличим от PrPc по аминокислотной последовательности, но имеет другую конформацию. Инфекционным агентом является белок PrPsc, а превращение белка из нормальной формы (PrPc) в инфекционную (PrPsc) происходит путем конформационного перехода. Было показано, что PrPc содержит преимущественно α-спиральные участки, тогда как в составе PrPsc в основном представлены β-структуры.

Основные патологические черты прионных болезней включают губчатую дегенерацию мозга, сопровождаемую гибелью нейронов, синаптические изменения астроглиоз и накопление в организме больного PrPsc. Иммуногистохимические методы определяли PrPsc преимущественно в ЦНС, как в нейронах, так и глиальных клетках, но также и в переферических тканях, в основном в лимфатической системе. Интересно, что в мозге отложения PrPsc представляли собой амилоидные бляшки и фибриллы. Примечательно, что фрагмент рекомбинантного приона мыши, экспрессированный в Escherichia coli, образует амилоидные фибриллы in vitro, которые при введении трансгенным мышам, экспрессирующим этот же фрагмент, вызывают развитие неврологической картины прионного заболевания.

Интересно, что у мышей, зараженных скрепи, отложения PrPsc, так же как и синаптические изменения, предшествуют гибели нейронов. Следует отметить, что уменьшение числа дендритных шипиков было характерным не только для различных моделей скрепи, но также и для больных с болезнью Крейцфельда-Якоба. Было отмечено, что когнитивные нарушения, так же как и нарушения структуры дендритов, происходят на самых ранних стадиях нейропатогенеза прионных болезней.

Прионные болезни человека обычно диагностируются при развитой деменции и превалировании моторной симптоматики. У мышей о развитии заболевания судят по нарушениям опорно-двигательного аппарата, гибели нейронов и отложениях PrPsc. В то же время существуют более ранние поведенческие симптомы, которые предшествуют гибели нейронов и отражают дисфункцию и потерю синапсов.

Ключевыми экспериментами в понимании патологии прионных болезней стали эксперименты, доказывающие, что ранние губчатые изменения обратимы после нокаута гена PrPC. Авторы показали, что у мышей, зараженных скрепи, выключение гена PrPC предотвращало гибель нейронов и развитие заболевания. Выключение гена PrPC было произведено через 8 недель после инфекции и за четыре недели до обычно диагностируемых моторных симптомов. Тесты показали, что на этой стадии происходят синаптические изменения, подтвержденные электофизиологически. Гистопатологический анализ демонстрировал наличие спонгиоза, глиоза и PrPSc-отложений. Однако ни гибели нейронов, ни значительных накоплений PrPSc-агрегатов обнаружено не было. Более того, элиминация PrPC приводила к существенному восстановлению поведенческих, физиологических и гистопатологических признаков.

Таким образом, было получено прямое доказательство, что в основе прионных болезней лежат синаптические нарушения, а не гибель нейронов. Более того, эти результаты указывают, что основным агентом в развитии заболевания могут быть интермедиаты агрегатов прионов, а не непосредственно PrPSc.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также