Превентивные терапевтические подходы к болезни Альцгеймера: отечественный опыт

Методы первичной и вторичной превентивной терапии БА начали разрабатываться еще с конца прошлого столетия и за прошедшие 15 лет их методология претерпела значительные изменения как в плане совершенствования критериев выбора исследуемых популяций, так и по методам оценки полученных результатов. В течение последнего десятилетия неоднократно предпринимались попытки применения различных медикаментозных средств с предполагаемым болезнь-модифицирующим эффектом, вносились изменения и в дизайн исследований (табл. 3).

К сожалению, ни одно из исследований не дало достоверного подтверждения эффективности проведенной терапии. Выполненные позднее проспективные исследования превентивной эффективности медикаментозных препаратов, зарегистрированных FDA и широко применяющихся для лечения БА (донепезил, ривастигмин, галантамин), у лиц с синдромом MCI также не дали достоверного подтверждения наличия у этих препаратов превентивного эффекта, т.е. возможности предупредить или замедлить развитие деменции.

Анализ применявшихся до сих пор методов превентивного терапевтического воздействия показал, что в подавляющем большинстве случаев цели терапии были направлены на блокирование тех или иных патогенетических звеньев БА или на уменьшение последствий уже начавшейся нейродегенерации. Вместе с тем попыток воздействия на систему внутренней защиты и восстановления мозга до настоящего времени не предпринималось.

Эндогенная система защиты мозга включает ряд естественных нейробиологи-ческих процессов: нейропротекцию, нейротрофическую регуляцию, нейропластичность и нейрогенез, обеспечивающих выживаемость нейронов в условиях воздействия тех или иных патогенных факторов. Под нейропротекцией понимают всю совокупность механизмов, направленных против повреждающих факторов. Нейропластичность обеспечивается за счет роста аксонов (спраутинга), образования новых синаптических связей между нейронами с реорганизацией работы головного мозга для замещения сохранными нейронами утраченных функций поврежденных мозговых структур. Нейрогенез обеспечивается активным образованием нейронов и клеток глии из клеток-предшественников.

В естественных условиях упомянутые компоненты эндогенной системы защиты и восстановления мозга регулируются естественными нейротрофинами: NGF, BDNF и др. Нейротрофины, в частности NGF, в последнее десятилетие стали весьма обнадеживающими кандидатами для лечения БA, поскольку было доказано, что сниженная нейротрофическая поддержка играет важную роль в патогенезе альцгеймеровской нейродегенерации. NGF предотвращает холинергическую дегенерацию после экспериментального повреждения ядер септогиппокампальных и базальных отделов переднего мозга крыс и препятствует развитию у них когнитивных расстройств. Было проведено несколько клинических испытаний для исследования эффективности NGF при БА, но они потерпели неудачу. Поскольку NGF не может проникать через гематоэнцефалический барьер, было предпринято испытание с интрацеребровентрикулярным введением NGF, однако не было получено позитивных результатов, вероятно из-за инвазивного недифференцированного способа его введения.

Церебролизин представляет собой ноотропный препарат, произведенный биотехнологическим методом с использованием стандартизированного расщепления протеинов очищенного головного мозга свиньи. Он состоит из 25% биологически активных пептидов с низким молекулярным весом и свободных аминокислот, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая нейротрофическое действие на нейроны в периферической или центральной нервной системе. Основные компоненты нейропротективного действия церебролизина включают нейротрофическую регуляцию и повышенный транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, стимуляцию нейро- и синаптогенеза. Церебролизин сейчас широко используется в лечении деменции (сосудистой и альцгеймеровского типа), инсульта и черепно-мозговой травмы в более чем 30 странах.

В течение последних 20 лет было выполнено 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности инфузий церебролизина при БА на стадии мягкой-умеренной деменции, результаты которых подтвердили, с одной стороны, наличие достоверного симптоматического терапевтического ответа при хорошей переносимости, а с другой — пролонгированного терапевтического эффекта (на протяжении периода от 2 до 6 мес.) после окончания курса инфузий церебролизина. Наряду с этим были получены и новые экспериментальные данные, свидетельствующие о пролонгированных эффектах препарата в отношении нейропатологических проявлений БА: введение церебролизина уменьшает накопление амилоидных бляшек и синаптический дефицит у экспериментальных животных.

Упомянутые результаты, а также полученные недавно доказательства участия механизмов нейропластичности, обеспечивающих компенсационный резерв мозга и сохранение когнитивных функций при уже начавшемся нейродегенеративном процессе, привели нас к предположению о целесообразности включения церебролизина в схему стандартной терапии БА, а также дали основание для использования его с целью предотвращения прогрессирования нейродегенеративного процесса на его предементном этапе, когда состояние пациента определяется синдромом MCI амнестического типа.

Результаты небольшого открытого клинического исследования эффективности церебролизина у больных с синдромом MCI, успешно выполненного в рамках пилотного проекта на группе из 50 больных, показали перспективность такого подхода и необходимость получения более надежных доказательств его эффективности для предотвращения или замедления перехода синдрома MCI в деменцию альцгеймеровского типа.

С этой целью было предпринято трехлетнее проспективное сравнительное многоцентровое клиническое исследование, проводившееся в трех центрах: в отделе по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии и на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии Нижегородской медицинской академии. В исследование были включены 110 пациентов в возрасте 60 лет и старше, рандомизированных в 2 группы: основную и контрольную, равные по численности и не различавшиеся по поло-возрастному распределению, по соотношению носителей и неносителей генетического фактора риска по БА — генотипа ApoE 4(+) и по исходным оценочным параметрам когнитивного функционирования. Пациенты основной группы дважды в год получали курсовую инфузионную терапию церебролизином из 20 в/в инфузий по 30 мл в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. Пациенты контрольной группы получали с той же периодичностью винпоцетин (кавинтон) перорально по 15 мг/сут. Оценка эффективности терапии проводилась с помощью психометрической оценки с использованием набора из двух клинических шкал (MMSE и CDR) и батареи из 14 нейропсихологических тестов.

К окончанию трехлетнего периода наблюдения деменция альцгеймеровского типа была диагностирована у 12,7% пациентов контрольной группы и только у 3,8% лиц основной группы.

Сравнение динамики параметров когнитивного функционирования подтвердило эффективность церебролизина по сравнению с кавинтоном. Улучшение когнитивных функций по сравнению с исходной оценкой в основной группе наблюдалось по 10 из 14 тестов и шкал, в том числе в трех из них на статистически значимом уровне, тогда как в контрольной группе к окончанию исследования улучшились показатели по 6 тестам, большей частью на уровне незначимых минимальных значений. И напротив, ухудшение показателей установлено в контрольной группе по 6 тестам, тогда как в основной группе только по одному из них.

Таким образом, проведенное исследование обнаружило несомненный позитивный эффект трехлетней курсовой инфузионной терапии церебролизином в предотвращении (или замедлении) прогрессирования когнитивной недостаточности у лиц с синдромом MCI амнестического типа до деменции, обусловленной БА.

Безусловно, полученные данные требуют подтверждения в более масштабных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных проспективных исследованиях. Однако уже сейчас считаем целесообразным рекомендовать такую превентивную терапевтическую стратегию у лиц с наиболее высоким риском по БА — у родственников больных БА 1 степени родства с синдромом MCI амнестического типа и особенно у тех из них, которые имеют генетический фактор риска по БА — генотип АроЕ4 (+).

Изучение новых превентивных стратегий БА требует дальнейшего неотложного развития в рамках широкомасштабных многоцентровых проспективных клинических исследований с применением как церебролизина, так и новых терапевтических агентов с доказанным болезнь-модифицирующим потенциалом.