Позитронная эмиссионная томография в исследованиях рецепторов мозга: дофаминергическая система

Развитие и совершенствование современных методов ядерной медицины — позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), существенно расширило возможности in vivo изучения нейрохимических процессов с участием рецепторов и нейротрансмиттеров как в норме, так и при различных патологиях. За последние годы создан целый ряд меченых соединений (рецепторных радиолигандов), специфично связывающихся с отдельными типами и подтипами рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), вовлеченных в патогенез различных неврологических и психических заболеваний, таких как паркинсонизм, шизофрения, болезнь Альцгеймера, депрессивный синдром и другие. В этих исследованиях ПЭТ играет ведущую роль ввиду возможности получения количественных данных о плотности и аффинности рецепторов, что необходимо для изучения патогенеза различных заболеваний, обусловленных нарушениями рецепторных и нейротрансмиттерных взаимодействий.

Основы метода, разработанного в 80-е годы прошлого века, описаны в ряде монографий и обзоров. Огромное значение имеет тот факт, что в ПЭТ (в отличие от ОФЭКТ) используются короткоживущие радиоизотопы легких элементов, три из которых

— кислород-15 (Т1/2 2 мин.), азот-13 (Т1/2 9,98 мин.) и углерод-11 (Т1/2 20,4 мин.) -являются изотопами жизненно важных биологических элементов. С их помощью можно «пометить» практически любое соединение, критически важное для осуществления определенной функции организма, без изменения его биохимического поведения и метаболизма. Четвертый радионуклид этой группы, фтор-18 (Т1/2 109,8 мин), не входит в число биогенных элементов, но благодаря близости ван-дер-ваальсовых радиусов фтор замещает атом водорода или гидроксильную группу в молекуле РФП при минимальных структурных изменениях. Введение фтора-18 в структуру молекулы существенно влияет на ее биохимическое поведение; из-за наличия фтора в молекуле на определенном этапе метаболизма происходит его блокировка, и радиотрейсер удерживается в клетке. Благодаря малым периодам полураспада основных радионуклидов ПЭТ обладает высокой чувствительностью и позволяет детектировать исключительно малые количества вводимых РФП по их радиоактивности. На практике для получения высококонтрастного ПЭТ-изображения достаточно вводить сравнительно небольшие активности (дозы) РФП (175 МБк при ПЭТ-исследовании мозга).

Для реализации возможностей ПЭТ прежде всего необходимы радиофармпрепараты (РФП) — биологически активные соединения, в состав которых входят вышеперечисленные и другие ПЭТ-радионуклиды. Ввиду малого периода полураспада ПЭТ радионуклидов (от 2 до 110 мин) их производство осуществляется на медицинском циклотроне, входящем в состав ПЭТ-центра, тогда как для получения РФП нужна современная радиохимическая лаборатория и автоматизированные технологии синтеза, позволяющие безопасно работать с высокими уровнями радиоактивности. Для каждого РФП требуется разработка уникальных экспресс-методов синтеза и системы контроля качества, и для решения этой задачи появилась новая область — радиофармацевтика. В связи с необходимостью использования дорогостоящего оборудования, высоких капиталовложений в создание ПЭТ-центра и применения высоких технологий производства РФП в настоящее время ПЭТ считается наиболее дорогостоящим методом медицинской визуализации.

Современный этап развития ПЭТ характеризуется интенсивным использованием РФП на основе наиболее долгоживущего из циклотронных радионуклидов, фтора-18, ядерно-физические характеристики которого практически идеально подходят для ПЭТ. Использование фтора-18 позволяет достичь наиболее высокого пространственного разрешения, что обусловлено низкой энергией испускаемых позитронов (0,635 МэВ) и, соответственно, минимальным пробегом в клетке (2,4 мм). Относительно большой по сравнению с другими циклотронными радионуклидами (15O, 13N и 11C) период полураспада 18F (110 мин) позволяет осуществлять сложные радиохимические синтезы и доставлять РФП на достаточно большие расстояния в клиники, не имеющие собственного циклотронно-радиохимического комплекса. В настоящее время число устанавливаемых ПЭТ-камер намного выше, чем циклотронов, и именно РФП, меченные фтором-18, пользуются наибольшим спросом у клиницистов. Многие из уже известных радиотрейсеров внедрены в клиническую практику, главным образом в онкодиагностику, продолжаются разработки новых РФП, в том числе и для исследований рецепторов мозга.

К достоинствам фтора-18 относится и возможность получения радиотрейсеров без добавления носителя (no carrier added, п.с.а.) с высокой мольной активностью, 1000-10000 Ки/мМоль. Мольная (удельная) активность является «краеугольным камнем» использования ПЭТ в исследованиях рецепторов, где количество вводимого в составе РФП нерадиоактивного субстрата должно быть сведено к минимуму (на уровне нано- и пикомолей), с тем чтобы избежать «насыщения» активных мест связывания с рецепторами. В исследованиях новых лекарственных препаратов все более широко применяются ПЭТ-сканеры для мелких лабораторных животных (small animal РЕТ), где, с учетом малой массы животных, высокая удельная активность РФП является определяющей. Одним из первых ПЭТ-рецепторных исследований мозга, опубликованных в 1983 г. в журнале Nature (Garnett et al., 1983), является оценка плотности дофаминергических нейронов с использованием 6-[18F]-Е-ФДОФА, меченного фтором-18 фторированного аналога L-дигидрокси-фенилаланина (L-ДОФА). Большая часть ПЭТ-исследований рецепторов направлена именно на изучение дофаминергической системы, вовлеченной в патологии таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения, а также являющейся объектом воздействия различных лекарственных средств и наркотиков (Volkow et al., 2007). В дополнение к 6-[18F]-Е-ФДОФА арсенал ПЭТ-радиолигандов, который продолжает пополняться, включает десятки меченых соединений. Наиболее широко применяются 11С-раклоприд и 18Б-фаллиприд (D2), 11C-SCH 39166 (D1), 11C-FLB 457 (D2 extrastriatal area), nC-PE2I и 18F-PE2I (Schou et al., 2009) (DAT) и многие другие. Для ОФЭКТ исследований DAT разработан 99mTc-TRODAT-1 на основе генераторного технеция-99т, а также другое производное тропанов на основе йода-123, DATSCAN, поставляемое на коммерческой основе в Европе (но не в России). Исключительно успешными являются последние разработки по созданию меченных углеродом-11 и в особенности фтором-18 рецепторных радиолигандов для визуализации амилоидных агрегатов — одной из причин болезни Альцгеймера.