Полинейропатии, обусловленные мутациями в гене транстиретина

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

Транстиретин (TTR), белок плазмы крови, образующийся преимущественно в печени, сосудистом сплетении желудочков мозга и в пигментном эпителии сетчатки глаза, является основным транспортером тироксина и ретинол-связывающего белка у млекопитающих. К заболеваниям человека, характеризующимся экстраклеточными отложениями агрегатов транстиретина, относятся семейная амилоидная полинейропатия (Familial Amyloidotic Polyneuropathy, FAP), семейная амилоидная кардиопатия (Familial Amyloidotic Cardiomyopathy, FAC) и системный старческий амилоидоз (Senile Systemic Amyloidosis, SSA). SSA — наиболее распространенная форма транстиретин-ассоциированного амилоидоза, спорадическое заболевание, вызываемое агрегацией транстиретина дикого типа, при котором наблюдается поражение сердца, головного мозга, поджелудочной железы. FAP и FAC являются наследственными атосомно-доминантными формами и обусловлены мутациями в гене транстиретина. В настоящее время у человека описано более 100 амилоидогенных и около 15 неамилоидогенных мутаций в TTR, большинство из которых вызывают полинейропатию. TTR вовлечен в обмен Аβ, основного компонента амилоидных отложений при болезни Альцгеймера. Более того, связываясь с Аβ, TTR предотвращал агрегацию Aβ и образование амилоида как in vitro, так и in vivo. Несмотря на то что Drosophila не имеет явного TTR-гомолога, экспрессия двух его клинических форм TTRV30M и TTRL55P, ответственных за возникновение семейной амилоидной полинейропатии, а также мутантной формы TTR-A с двумя аминокислотными заменами (TTRV14N/V16E) приводила к возникновению фенотипов, частично напоминающих патологию у человека. При экспрессии TTRV30M в нервных клетках Drosophila в мозге взрослых мух образовывались амилоидные соединения, детектируемые окраской Конго красным, сокращалась продолжительность жизни, развивалась нейродегенерация в мозге и нарушение поведения. В то же время, у мух, экспрессирующих TTR дикого типа, указанные нарушения проявлялись намного слабее и лишь незначительно отличались от контроля, несмотря на наличии амилоидных отложений в мозге. Подобные результаты были получены при экспрессии TTRL55P и TTR-A. Интересно, что экспрессия трех форм TTRL55P, TTR-AandTTRwt вызывала изменение морфологии крыльев («dragged-wing»-фенотип). Образующиеся агрегаты TTR обладали различной токсичностью. Так, наиболее токсичными оказались агрегаты, выделенные из гемолимфы и жирового тела мух, с экспрессией TTR-A.

Линии Drosophila с экспрессией TTR могут помочь ответить на специфические вопросы, касающиеся биологии TTR. Так, было показано, что амилоид P сыворотки (Serumamyloid Pcomponent, SAP), являющийся одним из основных компонентов сенильных бляшек в мозге, может взаимодействовать с TTR, ингибируя его агрегацию и предотвращая нейродегенерацию фоторецепторных клеток глаза Drosophila. Хотя биологическая значимость этого взаимодействия, как и многих других, идентифицированных в последнее время, остается не вполне ясной, использование простой генетической системы, такой как Drosophila, может иметь ключевую роль в понимании клеточных процессов, в которых эти взаимодействия имеют место.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также