Перспективы ослабления процесса нейродегенерации в модели клинической стадии

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Ранее мы рассмотрели данные, которые могут служить основанием для разработки новой фармакологической стратегии превентивного лечения БП в тех случаях, когда известен надежный комплекс ранних немоторных маркеров, достаточный для постановки диагноза в доклинической стадии. Поскольку во всех мировых клинических учреждениях врачи все еще опасаются ставить диагноз БП, до тех пор пока не проявятся хотя бы 2-3 типичных признака нарушений моторного поведения, мы сделали попытку продвинуться несколько дальше превентивного способа терапии и ослабить или остановить процесс гибели ДА-ергических нейронов в периоде нарастания процесса нейродегенерации в динамике клинической стадии БП.

Ранее мы обратили особое внимание на то, что при умеренном ослаблении функции протеасом ДА-ергической нигростриатной системы в доклинической стадии БП у крыс выживают в основном нейроны с высоким содержанием индуцибельного шаперона Нsр70. Нами высказана гипотеза о зависимости повышенной устойчивости ДА-ергических нейронов к нейротоксическим факторам от содержания в них Нsр70. Проверка этой рабочей гипотезы необходима для обоснования лечения на основе препаратов шаперонов, способных улучшать ситуацию с неправильной укладкой белков, лежащей в основе патогенеза БП. Защитные эффекты экзогенного Hsр70, выявленные в моделях стресса и различных заболеваний, при БП не изучены. Задача нашего исследования — выяснить, способно ли интраназальное введение рекомбинантного Hsр70 человека уменьшить проявления моторной дисфункции и ослабить процесс нейродегенерации при его нарастании в динамике клинической стадии БП у крыс.

В исследовании использована созданная нами модель пролонгированной клинической стадии БП у крыс. Рекомбинантный индуцибельный Нsр70 человека (полный протокол получения и очистки Нsр70 описан ранее) вводили в каждую ноздрю крысы через 4 часа после каждой микроинъекции лактацистина (т.е. примерно на 7-10 часов позднее нейротоксина с учетом времени проникновения Нsр70 в мозг и его интернализации ДА-ергическими нейронами компактной части черной субстанции) и через неделю после последней микроинъекции лактацистина; все эффекты оценивали в тот же срок, что и в контрольных группах, — через 21 день после первой микроинъекции нейротоксина.

Впервые установлено, что интраназальное введение Hsp70 уменьшает в 2 раза (р<0,01) потерю ДА-ергических нейронов компактной части черной субстанции (рис. 6) и в 2,4 раза (р<0,05) — их терминалей в стриатуме, что соответствует значениям показателей в модели доклинической стадии. Hsp70 восстанавливает до контрольных значений показатели моторного поведения.

р6

Ослабление нейродегенерации и нормализация моторной функции выявлены при доставке в мозг экзогенного Hsp70 с существенным опозданием по сравнению с введением нейротоксина, когда нейроны уже вступают на путь апоптоза вследствие дисфункции протеасом. Сопоставление с ранее полученными данными позволяет предположить, что уменьшение гибели ДА-ергических нейронов происходит за счет увеличения содержания Hsp70 в тех нейронах, в которых оно было частично или полностью утрачено. Пока остается не ясным, что вызывает препарат Hsp70 — полную остановку или лишь замедление процесса нейродегенерации. В любом случае временная отсрочка проявления симптомов клинической стадии признается перспективной стратегией современного лечения БП.

Полученные данные могут служить основанием для разработки методологии повышения устойчивости ДА-ергических нейронов и терапевтической стратегии замедления или остановки процесса нейродегенерации в клинической стадии БП, направленной на устранение главной причины патогенеза БП — накопления в нейронах неправильно уложенных белков.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также