Патологические иммунные реакции в ткани мозга

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Гистологические и иммуноцитохимические исследования очагов демиелинизации (бляшек) у больных PC идентифицировали основные клеточные и молекулярные элементы, характеризующие эти очаги, в то же время выявив гетерогенность состава бляшек у разных больных. Все очаги демиелинизации у больных PC характеризуются присутствием в них воспалительного инфильтрата, состоящего из макрофагов, Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+), В-лимфоцитов и плазматических клеток. В бляшках обнаружены также активированные астроциты, микроглиальные и эндотелиальные клетки. Кроме того, в них в разных количествах выявлены иммуноглобулины, компоненты системы комплемента (включая мембраноатакующий комплекс), провоспалительные цитокины (ФНО, ИФНг, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-23, ЛТ и др.), хемокины, ММП и молекулы адгезии (на эндотелии, лейкоцитах, глии).

При комплексном исследовании бляшек с активной демиелинизаций, полученных при биопсии или аутопсии мозга больных PC, выявлено четыре различных типа (паттерна) патологического процесса. Для бляшек типа Характерна фокальная демиелинизация, ассоциированная с инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами. В бляшках типа II дополнительно к Т-лимфоцитам и макрофагам обнаружено отложение иммуноглобулинов и активация системы комплемента в местах активного разрушения миелина, т.е. существенное значение имеют гуморальные аутоиммунные реакции. Оба типа характеризуются значительной ремиелинизацией. В двух других типах (Щ и IV) более выражено повреждение олигодендроцитов. Тип III, в отличие от всех других типов, характеризуется практически полной потерей миелин-ассоциированного гликопротеина (МАГ); в этих бляшках выявлены олигодендроциты с типичными признаками апоптоза, ремиелинизация здесь минимальна, в то же время, есть признаки воспалительного процесса. В бляшках редкого типа IV наблюдается гибель олигодендроцитов неапоптотическим путем с минимальными воспалительными изменениями. Кроме того, сделано важное наблюдение, что все активные бляшки каждого больного принадлежат к одному из классифицированных типов, хотя не исключается полностью возможность смены типа очага при прогрессировании заболевания.

Разнообразие клеточных и молекулярных элементов, обнаруженных в бляшках больных PC, и выявление четырех уникальных типов очагов демиелинизации свидетельствуют о том, что в повреждении ткани мозга при PC могут участвовать различные патологические процессы. Однако присутствие воспалительного инфильтрата во всех типах бляшек (или в непосредственной близости от них) предполагает участие элементов иммунной системы в общих процессах повреждения миелина

Попадая в ЦНС, Т-хелперы дополнительно активируются аутоантигенами. Т-клеточный ответ в ЦНС развивается на многие белки миелиновой оболочки, на стресс-белки, возникающие в ответ на развитие воспалительной реакции, и на другие вещества. Активированные Th1 (и Th17) клетки вырабатывают также большое количество провоспалительных цитокинов, что повышает уровень экспрессии антигенов HLA классов I и II и молекул адгезии на поверхности астроцитов, олигодендроцитов и микрооглии и эндотелии сосудов мозга. Это, в свою очередь, облегчает дальнейшую миграцию иммунных клеток в паренхиму мозга, вызывая локальное воспаление и отек. Некоторые цитокины могут напрямую повреждать миелиновую оболочку: так, ФНО может оказывать прямое повреждающее действие на олигодендроциты, способствуя тем самым фагоцитозу макрофагами участков миелиновой оболочки. Кроме того, ФНО активирует микроглию и макрофаги, что, в свою очередь, приводит к усилению фагоцитирующих свойств этих клеток и к продукции цитотоксических веществ, таких как окислительные радикалы, NO, протеазы и др.

В формировании очагов демиелинизации могут принимать активнейшее участие не только CD4+ Т-клетки, но и другие клетки иммунной системы. В работах последних лет показано увеличение количества CD8+ Т-лимфоцитов в бляшках больных PC, причем, основываясь на анализе Т-клеточных рецепторов, выявлена клональная экспансия CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих определенную ß-цепь Т-клеточного рецептора. Кроме того, обнаружено, что у больных PC чаще встречаются CD8+ Т-лимфоциты, специфичные к некоторым белкам миелина, чем у здоровых доноров. В последние годы были разработаны модели ЭАЭ, опосредованные CD8+ Т-лимфоцитами. Эти результаты позволили некоторым авторам высказать предположение, что хотя возникновение очагов демиелинизации инициировано CD4+ Т-клетками, их дальнейшее развитие может быть во многом опосредовано CD8+ Т-лимфоцитами. Это предположение подтверждается наблюдениями, что CD8+ Т-лимфоциты могут при некоторых условиях напрямую атаковать и повреждать аксоны.

В последние годы установлена существенная роль гуморального иммунитета в развитии PC (см. ниже). Большое значение в развитии как клеточного, так и гуморального иммунопатологических процессов при PC имеет феномен «распространения эпитопов (epitope spreading)», состоящий в расширении репертуара антигенов ЦНС и их эпитопов, к которым сенсибилизированы клетки, по мере хронизации процесса.

В последние десятилетия было показано, что ключевую роль в запуске и регуляции Т-клеточного (и, опосредованно, В-клеточного) иммунного ответа играют дендритные клетки (ДК). Предполагается, что функцию поддержания толерантности выполняют незрелые ДК, а срыв аутотолерантности происходит при длительном представлении аутоантигенов зрелыми ДК. Повышенное количество зрелых ДК, «нагруженных» антигенами миелина, может приводить к активации миелин-реактивных Т-клеток и, таким образом, к обострению PC с высвобождением новых антигенов. В дальнейшем эти процессы могут замыкаться в порочный круг, способствующий самоподдержанию аутоиммунного воспаления. Данные последних лет дают основание считать, что нарушения в созревании и активации ДК лежат в основе перехода в прогрессирующую стадию заболевания. Некоторыми авторами рассматривается другой механизм хронизации аутоиммунного воспаления при PC -нарушение процесса элиминации (апоптоза) проникших в ткань мозга Т-клеток.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также