Основные гипотезы патогенеза болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

В течение последних двух десятилетий в теории патогенеза БА центральной являлась амилоидная гипотеза, основанная на представлениях о том, что патологические события, вызванные каскадной агрегацией β-амилоида (Аβ), — это главный инициатор нейродегенеративного процесса.

Данная гипотеза (рис. 3) предполагает, что накопление амилоидных пептидов в мозге является первоначальным фактором в патогенезе, а далее в процессе развития заболевания продолжается как результат дисбаланса между образованием и выведением Aβ.

Убедительные доказательства этой гипотезы вытекают из молекулярно-генетических исследований трех генов (АРР, PS1, PS2), ассоциированных с наследственными формами БА, так как все они регулируют в той или иной степени метаболизм Аβ, повышая его склонность к агрегации. Кроме того, наличие ε4-алелля гена аполипопротеина Е, который является основным фактором риска для болезни с поздним началом, влияет на скорость агрегации Aβ. Тем не менее, клинические испытания препаратов, изменяющих метаболизм и катаболизм амилоидных пептидов, оказались неубедительными. Фактически амилоидная гипотеза привела к малопродуктивным подходам в поиске терапии БA. Это относится к вакцинам против Аβ, антителам против β-амилоида, ингибиторам γ-секретазы и препаратам, непосредственно блокирующим агрегацию Aβ.

р3

Относительно форм заболевания с ранней манифестацией существует представление об объединении генетических факторов и/или факторов окружающей среды, ведущих к болезни, и повышении их роли по мере старения. B процессе развития заболевания запускается каскадный механизм патологических событий, среди которых выделяют накопление олигомеров Аβ, перенасыщение железом, образование активных форм кислорода и другие. Это, в свою очередь, отражается на функционировании микроглии и вызывает изменения в сигналах, передаваемых к нейронам. Развивается нейрональная дисфункция, нарушения нейромедиаторных систем, что приводит к гибели клеток и появлению клинических признаков деменции.

Долгое время считалось, что нарушение метаболизма APP в центральной нервной системе приводит к образованию сенильных бляшек. Основная проблема данной гипотезы связана с тем, что у значительного числа здоровых людей обнаруживаются сенильные бляшки при отсутствии признаков когнитивной дисфункции. Кроме того, клинические испытания различных анти-амилоидных препаратов, несмотря на установленный эффект на преклинической стадии, показали отсутствие когнитивных и/или функциональных улучшений у пациентов на развитой стадии БA. В данном контексте амилоидно-каскадная гипотеза не смогла дать интегративного объяснения патогенеза БA. При этом постоянно растет интерес к гипотезе тау-патии (см. рис. 2), согласно которой нарушение фосфорилирования тау-белка, вероятно, приводит к образованию нейрофибриллярных клубков и последующей гибели нейронов, а нарушения функционирования тау рассматривается как одна из основных причин когнитивных нарушений при БA. Существуют также предположения о возможной связи между APP и тау. Исследования на мышах, моделирующих церебральный амилоидоз и скрещенных с мутантами по гену белка тау, инъекции Aβ в мозг мышей линии тау, а также эксперименты с культурами нейронов подтверждают, что Аβ-агрегаты могут активировать прогрессию тау-патии и стимулировать формирование нейрофибриллярных клубков в нейронах модельных животных.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также